胆管癌靶向治疗的探索与实践

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞中的恶性肿瘤，由于其早期症状不明显且诊断困难，导致大多数患者在确诊时已处于晚期，预后较差。随着分子生物学的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌中的作用逐渐受到重视，为胆管癌的治疗提供了新的靶向治疗方向。

一、FGFR基因突变与胆管癌的关系 FGFR基因家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体，它们在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥重要作用。近年来研究发现，FGFR基因突变在胆管癌中的发生率高达10%-20%，是胆管癌中较为常见的可靶向治疗的基因突变。FGFR基因突变可以激活下游信号通路，促进胆管癌细胞的增殖和存活，导致肿瘤的发生和发展。

二、FGFR抑制剂的研究进展 针对FGFR基因突变的胆管癌，开发FGFR抑制剂是一种有效的治疗策略。目前已有多款FGFR抑制剂在临床研究中显示出较好的疗效和安全性，如Pemigatinib、Infigratinib和Erlotinib等。这些药物通过抑制FGFR受体的活性，阻断下游信号通路，从而抑制胆管癌细胞的增殖和存活，达到抗肿瘤的疗效。

Pemigatinib是一种口服的FGFR1-3抑制剂，目前已被美国FDA批准用于治疗FGFR2融合突变的胆管癌患者。在一项Ⅱ期临床研究中，Pemigatinib治疗FGFR2融合突变的胆管癌患者，客观缓解率达到35.5%，中位无进展生存时间为9.1个月，显示出较好的疗效和安全性。

Infigratinib是一种口服的FGFR1-3抑制剂，目前已进入Ⅲ期临床研究阶段。在一项Ⅱ期临床研究中，Infigratinib治疗FGFR2融合突变的胆管癌患者，客观缓解率为23.1%，中位无进展生存时间为7.3个月，疗效和安全性均较好。

Erlotinib是一种口服的EGFR/HER2/FGFR抑制剂，目前已被美国FDA批准用于治疗胆管癌。在一项Ⅱ期临床研究中，Erlotinib治疗FGFR突变的胆管癌患者，客观缓解率为20.5%，中位无进展生存时间为8.5个月，疗效和安全性均较好。

三、FGFR靶向治疗的挑战与展望 虽然FGFR抑制剂在胆管癌的治疗中显示出较好的疗效和安全性，但仍面临一些挑战和问题。首先，FGFR基因突变的检测和诊断仍是一个难题，需要进一步优化检测方法，提高检测准确性。其次，FGFR抑制剂的耐药性问题亟待解决，需要开发新的治疗策略，克服耐药性。此外，FGFR抑制剂的联合治疗方案也是未来的研究方向，有望进一步提高胆管癌患者的疗效和生存获益。

总之，FGFR基因突变在胆管癌的发生和发展中发挥重要作用，其靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着FGFR抑制剂的研究进展，越来越多的胆管癌患者将从中获益。未来的研究方向包括优化FGFR基因突变的检测方法、克服FGFR抑制剂的耐药性以及探索FGFR抑制剂的联合治疗方案，有望进一步提高胆管癌患者的疗效和生存获益。

裴小锋

中山大学附属第五医院