Ph阳性急性淋巴细胞白血病的免疫治疗研究进展

近年来，Ph阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）作为急性白血病的一种亚型，由于其特有的BCR-ABL1融合基因，受到了医学研究的广泛关注。该融合基因编码的蛋白质具有异常的酪氨酸激酶活性，导致白血病细胞的增殖和存活能力增强，使得Ph+ ALL的治疗面临巨大挑战。本文将对Ph+ ALL的免疫治疗研究进展进行综述，以期为未来的治疗提供新的视角和思路。

Ph+ ALL的分子机制

Ph+ ALL的分子基础在于BCR-ABL1融合基因的形成。这种基因重排通常由染色体的易位引起，特别是费城染色体（Ph染色体）的形成，它导致BCR和ABL1基因的融合，进而产生BCR-ABL1融合蛋白。这种蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，影响多种信号通路，包括Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，促进细胞周期进程和抑制凋亡，是Ph+ ALL发病和维持的关键因素。

传统治疗的局限性

传统的Ph+ ALL治疗方法包括化疗和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的应用。虽然化疗能够迅速减少白血病细胞数量，但由于其非特异性，对正常细胞也造成损害，导致患者生活质量下降和治疗相关并发症。TKIs，如伊马替尼（Imatinib），通过抑制BCR-ABL1融合蛋白的活性，有效控制Ph+ ALL，但长期使用可能导致耐药性的产生，限制了其治疗效果。

免疫治疗的兴起

免疫治疗作为新兴的治疗手段，旨在激活或增强患者自身的免疫系统，以识别和攻击癌细胞。在Ph+ ALL的治疗中，免疫治疗展现出巨大的潜力。主要研究方向包括：

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法

：通过基因工程技术改造T细胞，使其表达特定的CAR，能够特异性识别和杀伤表达特定抗原的白血病细胞。CAR-T细胞疗法在某些Ph+ ALL患者中显示出卓越的疗效，尤其是对传统治疗无效的患者。

双特异性抗体

：这种抗体能够同时结合两个不同的抗原，如CD3和CD19，促进T细胞与白血病细胞的直接接触，激活T细胞的杀伤功能。

免疫检查点抑制剂

：通过阻断PD-1/PD-L1等免疫检查点，解除肿瘤对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。

免疫治疗的挑战与前景

尽管免疫治疗在Ph+ ALL中显示出巨大的治疗潜力，但仍面临一些挑战，包括治疗相关的毒副作用、患者个体差异导致的疗效差异、以及治疗成本高昂等问题。未来的研究需要进一步优化免疫治疗方案，提高疗效和安全性，降低治疗成本，以使更多的Ph+ ALL患者获益。

结论

Ph+ ALL作为一种高度侵袭性的急性白血病，其治疗一直是医学界的难题。随着免疫治疗的不断发展，我们有望为Ph+ ALL患者提供更有效的治疗选择。未来的研究需要在基础研究和临床试验中不断探索和验证新的免疫治疗策略，以期找到更为安全、有效的治疗方案，改善Ph+ ALL患者的预后。

赵晓培

新郑天佑医院