TMB与免疫治疗：癌症治疗的新曙光

在肺癌领域，ROS1突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个重要分子亚型，约占NSCLC患者的1-2%。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的飞速发展，ROS1突变的NSCLC患者有了更多治疗选择。本文将围绕肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗在ROS1突变肺癌治疗中的应用，探讨这一领域最新进展。

ROS1突变肺癌的分子特征

ROS1是一种受体酪氨酸激酶，其与ALK基因发生融合，导致ROS1信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖。ROS1突变肺癌患者以年轻、不吸烟者为主，临床表现为晚期、多发转移。ROS1突变肺癌的诊断主要依赖于基因检测，包括IHC、FISH和NGS等方法。

ROS1突变肺癌的靶向治疗

克唑替尼是全球首个获批的ROS1抑制剂，对ROS1突变肺癌患者有显著疗效，客观缓解率可达70%以上，中位PFS可达20个月左右。但部分患者会出现继发性耐药，机制主要为ROS1基因二次突变。针对耐药机制，新一代ROS1抑制剂如恩曲替尼、洛普替尼等已进入临床研究，有望克服耐药问题，延长患者生存。

TMB在ROS1突变肺癌中的研究进展

肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤细胞每百万碱基突变数，与肿瘤抗原释放、免疫微环境密切相关。多项研究表明，高TMB与免疫治疗疗效正相关。在ROS1突变肺癌中，部分研究也观察到TMB与疗效相关性。例如有研究显示，TMB≥10mut/Mb的ROS1突变患者接受免疫治疗，中位PFS可达16个月，而TMB<10mut/Mb者PFS仅7个月。但也有研究得出相反结论，提示TMB与疗效相关性尚需更多数据验证。

4.免疫治疗在ROS1突变肺癌中的应用前景

免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来肿瘤免疫治疗的热点，如PD-1/PD-L1单抗。多项研究显示，ICIs单药或联合治疗可改善部分ROS1野生型NSCLC患者预后。对于ROS1突变患者，免疫治疗疗效尚不明确。有研究显示，部分ROS1突变患者PD-L1表达水平较高，可能从免疫治疗中获益。也有研究观察到ROS1抑制剂联合PD-1单抗可协同增效。因此，未来ROS1突变肺癌的免疫治疗需要更多探索，包括预测疗效的分子标志物、联合治疗策略等。

5.合理用药，个体化治疗

鉴于ROS1突变肺癌患者对不同治疗的异质性反应，个体化治疗至关重要。首先，应根据分子分型选择合适的靶向药物。对于耐药患者，可应用新一代抑制剂或尝试联合治疗。其次，免疫治疗可作为部分患者的潜在选择，但需结合TMB、PD-L1等指标综合评估疗效和毒性风险。此外，对于多线治疗失败的患者，参加新药临床试验也是可行的治疗途径。总之，ROS1突变肺癌的治疗需要综合考虑分子特征、疗效预测标志物、患者耐受性等因素，制定个体化、精准化治疗方案。

总结：TMB与免疫治疗在ROS1突变肺癌治疗中展现出应用前景，但仍需更多研究数据支持。未来，深入探索ROS1突变肺癌的分子机制，发现疗效预测标志物，开发新药和新疗法，将为患者带来更大生存获益。同时，合理用药、个体化治疗是ROS1突变肺癌治疗的关键。

韩晓

山东省肿瘤防治研究院