肝内胆管癌（ICC）：FGFR2靶向治疗的科学曙光

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种侵袭性肿瘤，起源于肝内胆管上皮细胞，在全球范围内发病率呈上升趋势。由于其诊断困难和治疗手段有限，ICC患者的预后通常较差。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）基因突变作为ICC的关键分子标志物之一，为该疾病的靶向治疗带来了新希望。本文将详细探讨FGFR2基因突变在ICC中的作用机制，以及FGFR2靶向治疗的最新研究进展。

FGFR2基因突变与ICC的关系

FGFR2基因属于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族，该家族包含四个成员（FGFR1-4），在调控细胞增殖、分化、迁移和存活中扮演关键角色。FGFR2基因突变可导致FGFR2蛋白功能异常，进而影响细胞信号传导，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。多项研究表明，FGFR2基因突变在ICC患者中较为常见，发生率约为10%-20%，是ICC重要的预后和治疗靶点。

FGFR2基因突变主要包括基因融合、点突变和扩增等类型。其中，FGFR2基因融合是最常见的突变形式，涉及多个不同的伴侣基因，如BICC1、CCDC6等。这些融合蛋白的表达和活性增强，导致下游信号通路的持续激活，从而促进肿瘤的发生和发展。

FGFR2靶向治疗的研究进展

FGFR2靶向治疗主要通过抑制FGFR2蛋白的活性，阻断其下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖和侵袭的目的。近年来，针对FGFR2基因突变的靶向治疗研究取得了显著进展。

2.1 临床研究

目前已有多个FGFR2抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib、Erdafitinib等。这些药物通过竞争性结合FGFR2的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导。临床研究结果显示，这些FGFR2抑制剂在FGFR2基因融合的ICC患者中显示出较好的疗效和安全性。例如，Pemigatinib在一项Ⅱ期临床研究中，客观缓解率达到35.5%，中位无进展生存期（PFS）达到9.1个月。基于这些积极结果，Pemigatinib已获得FDA加速批准，用于治疗FGFR2基因融合的ICC患者。

2.2 耐药机制

尽管FGFR2抑制剂在ICC治疗中显示出良好的疗效，但部分患者在治疗过程中可能出现耐药。FGFR2抑制剂耐药的主要机制包括：

（1）FGFR2基因二次突变：部分患者在FGFR2抑制剂治疗后，FGFR2基因可能发生新的突变，导致药物结合位点的改变，从而降低药物的抑制效果。

（2）旁路信号激活：FGFR2信号通路被抑制后，肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路（如EGFR、HER2等）来维持其增殖和存活能力，从而产生耐药。

针对FGFR2抑制剂耐药机制的研究有助于开发新的治疗策略，如联合其他靶向药物或免疫治疗，以克服耐药，提高FGFR2靶向治疗的疗效。

FGFR2靶向治疗的挑战与展望

尽管FGFR2靶向治疗在ICC治疗中显示出良好的应用前景，但仍面临一些挑战和问题，需要进一步研究和解决。

（1）精准筛选FGFR2突变患者：目前，FGFR2基因突变的检测方法仍存在一定的局限性，导致部分FGFR2突变患者未能被及时发现和纳入靶向治疗。因此，开发更加灵敏、特异的检测方法，精准筛选FGFR2突变患者，是提高FGFR2靶向治疗有效率的关键。

（2）克服耐药：如前所述，FGFR2抑制剂治疗过程中可能出现耐药，需要进一步研究耐药机制，探索克服耐药的新策略，如联合其他靶向药物、免疫治疗等。

（3）最佳用药方案：目前尚缺乏关于FGFR2抑制剂最佳用药方案的研究，包括剂量、疗程、用药顺序等。未来需要开展更多的临床研究，探索最佳用药方案，以提高FGFR2靶向治疗的疗效和安全性。

总之，FGFR2基因突变是ICC的重要分子标志物，FGFR2靶向治疗为ICC患者带来了新的治疗希望。随着研究的不断深入，FGFR2靶向治疗有望成为ICC治疗的重要手段，显著改善患者的预后。未来需要进一步探索FGFR2靶向治疗的最佳用药方案、联合用药策略等，以提高治疗的有效率和安全性，为ICC患者带来更多的治疗选择。

冉凤鸣

湖北省肿瘤医院