MSI-H_dMMR结直肠癌的新疗法：双免治疗的优势与前景

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤之一。随着分子生物学的发展和精准医疗理念的推广，针对特定分子标志物的治疗策略逐渐成为研究的焦点。微卫星不稳定性高（Microsatellite Instability-High, MSI-H）或错配修复缺陷（Deficient Mismatch Repair, dMMR）结直肠癌因其独特的生物学特性，为患者提供了新的治疗选择。本文将详细探讨双免疗法在MSI-H/dMMR结直肠癌中的治疗优势及其未来发展前景。

MSI-H/dMMR结直肠癌的生物学特点

MSI-H/dMMR结直肠癌的生物学特点在于其错配修复基因（Mismatch Repair, MMR）的功能缺失或功能下降。MMR系统的正常功能是保证DNA复制过程中发生的碱基配对错误能够被及时修复，避免突变的累积。然而，在MSI-H/dMMR结直肠癌中，由于MMR基因的异常，DNA复制过程中的碱基配对错误无法被修复，导致微卫星位点的不稳定性增加。这种基因组不稳定性产生了大量的新抗原，这些新抗原能够被机体的免疫系统识别，从而激活免疫反应。因此，MSI-H/dMMR结直肠癌对免疫检查点抑制剂表现出较高的敏感性，为免疫治疗提供了理论基础。

双免疗法的作用机制

免疫检查点抑制剂的主要作用机制是阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制。肿瘤细胞能够通过表达PD-L1等配体与T细胞表面的PD-1受体结合，从而抑制T细胞的活性，实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂通过竞争性结合PD-1或PD-L1，阻断这一抑制信号，恢复T细胞的杀伤功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

双免疗法即联合使用两种免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。CTLA-4是T细胞表面的一种负调控分子，能够在T细胞激活初期抑制T细胞的增殖和活化。CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4与其配体的结合，增强T细胞的活化和增殖，从而提高对肿瘤的免疫反应。联合使用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，可以从不同机制增强免疫反应，提高肿瘤细胞的杀伤力。

双免疗法的临床优势

疗效显著

：多项临床研究表明，双免疗法可显著提高MSI-H/dMMR结直肠癌的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）和疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）。部分患者在接受双免疗法后，肿瘤体积明显缩小，甚至可获得完全缓解（Complete Response, CR）。

手术免除可能性

：对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，双免疗法联合手术可提高病理完全缓解（Pathologic Complete Response, pCR）率。这意味着部分患者在接受双免疗法后，肿瘤组织完全消失，未来有望实现免除手术而达到根治目标。

长期生存获益

：双免疗法可延长患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS），改善生活质量。长期随访数据显示，接受双免疗法的患者，其生存时间和生活质量均优于传统治疗方案。

双免疗法的挑战与展望

疗效预测

：虽然双免疗法在MSI-H/dMMR结直肠癌中显示出良好的疗效，但并非所有患者都能从双免疗法中获益。因此，需要进一步研究以识别双免疗法的优势人群，实现精准治疗。这可能涉及到对肿瘤微环境、免疫细胞浸润情况、患者基因组特征等多方面的深入分析。

毒副作用管理

：双免疗法可能增加免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）的风险，如皮疹、肠炎、肝炎等。这些毒副作用需要引起高度重视，并加强毒副作用的管理。对于出现严重irAEs的患者，应及时调整治疗方案，并给予相应的对症治疗。

联合其他治疗

：双免疗法虽然疗效显著，但仍有部分患者对双免疗法不敏感。因此，探索双免疗法与其他治疗（如放疗、化疗、靶向治疗）的联合应用，以提高疗效和减少毒副作用，是未来研究的重要方向。联合治疗方案需要在保证疗效的同时，兼顾患者的生活质量和治疗依从性。

总之，双免疗法为MSI-H/dMMR结直肠癌患者提供了新的治疗选择，具有显著的疗效和手术免除的

郑旭东

驻马店桐安肿瘤医院