聚焦KRAS突变，突破胰腺癌靶向治疗瓶颈

胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后较差，五年生存率极低。KRAS基因突变是胰腺癌中最常见的基因改变之一，其突变状态对胰腺癌的诊断、预后评估及靶向治疗都具有重要意义。本文将聚焦KRAS突变在胰腺癌中的作用机制、临床意义及靶向治疗进展，以期为胰腺癌的精准治疗提供新的思路和方法。

KRAS基因突变在胰腺癌中的作用机制

KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种小G蛋白，参与细胞信号转导过程，调控细胞增殖、分化和凋亡。KRAS突变导致其持续活化，进而激活下游的RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞凋亡。KRAS突变还与肿瘤微环境改变、免疫逃逸等过程密切相关，是胰腺癌发生发展的关键驱动因素。

KRAS突变在胰腺癌中的临床意义

KRAS突变是胰腺癌最常见的基因改变，突变频率高达90%以上。KRAS突变与胰腺癌的发生风险、肿瘤分期、预后等密切相关。研究发现，KRAS突变阳性的胰腺癌患者预后更差，生存时间更短。此外，KRAS突变状态还是评估胰腺癌患者对靶向治疗反应的重要生物标志物。KRAS突变阳性患者对KRAS靶向治疗药物反应较差，疗效有限。

KRAS突变胰腺癌的靶向治疗进展

尽管KRAS被认为是"不可成药"的靶点，但近年来针对KRAS突变的靶向治疗研究取得了重要进展。目前，针对KRAS突变的靶向治疗主要包括以下几类：

(1) KRAS抑制剂：通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活。代表性药物有Sotorasib、Adagrasib等，已在部分KRAS突变阳性的胰腺癌患者中显示出较好的疗效和安全性。

(2) MEK抑制剂：通过抑制KRAS下游的MEK蛋白，阻断RAF/MEK/ERK信号通路。曲美替尼、考比替尼等MEK抑制剂已在KRAS突变的胰腺癌患者中开展临床试验，初步结果显示出一定的疗效。

(3) 免疫治疗：KRAS突变与肿瘤免疫微环境改变密切相关，因此针对KRAS突变的免疫治疗也是研究热点。PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂已在KRAS突变的胰腺癌患者中开展临床试验，部分患者显示出较好的疗效。

(4) 联合治疗：KRAS突变的胰腺癌患者往往存在多个信号通路的异常激活，因此针对KRAS突变的联合治疗也是重要的研究方向。将KRAS抑制剂、MEK抑制剂、免疫治疗等药物联合应用，有望进一步提高KRAS突变胰腺癌患者的疗效。

总之，KRAS突变在胰腺癌的发生发展中发挥着重要作用，针对KRAS突变的靶向治疗有望突破胰腺癌的传统治疗瓶颈，为患者带来新的治疗选择。未来仍需要在KRAS突变胰腺癌的分子机制、生物标志物、靶向药物等方面开展更多研究，以期实现胰腺癌的精准治疗。

谢世光

南昌大学第一附属医院