胆管癌的靶向治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽相对较低，但预后较差，且治疗手段有限。近年来，随着分子生物学技术的发展和对肿瘤分子机制认识的深入，针对FGFR突变的胆管癌的靶向治疗成为研究热点。本文将详细阐述胆管癌中FGFR突变的原理及靶向治疗的进展。

一、胆管癌概述

胆管癌根据发生部位不同，可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。肝内胆管癌起源于肝内小胆管，而肝外胆管癌则包括肝门部胆管癌和远端胆管癌。胆管癌的临床表现不典型，常在疾病晚期才被诊断，导致治疗效果不佳。手术切除是胆管癌患者唯一可能治愈的手段，但对于晚期患者，只能采取姑息治疗。

二、FGFR基因及其突变

FGFR（成纤维细胞生长因子受体）是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR家族包含FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。FGFR突变、扩增和融合等异常激活是多种肿瘤发生发展的关键驱动因素，包括胆管癌。

FGFR突变在胆管癌中的发生率为10%-20%，主要发生在FGFR2上。FGFR2突变胆管癌患者预后较差，且对传统化疗药物不敏感。因此，针对FGFR突变的靶向治疗具有重要的临床意义。

三、FGFR靶向治疗的原理

FGFR靶向治疗主要通过以下机制发挥作用：

抑制FGFR酪氨酸激酶活性：通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和存活。

抑制FGFR基因扩增：针对FGFR基因扩增的胆管癌患者，可利用小分子抑制剂或抗体药物抑制FGFR蛋白的合成和功能。

抑制FGFR融合蛋白：FGFR基因融合是胆管癌中常见的异常激活机制。利用特异性抑制剂阻断FGFR融合蛋白的活性，可抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

四、FGFR靶向治疗的临床研究进展

近年来，针对FGFR突变胆管癌的靶向治疗取得了显著进展。多个FGFR抑制剂已进入临床研究阶段，包括：

Erdafitinib（JNJ-42756493）：Erdafitinib是一种口服FGFR酪氨酸激酶抑制剂，已在多项临床研究中显示出良好的疗效和安全性。在一项II期临床研究中，Erdafitinib治疗FGFR突变胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为36%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。

Infigratinib（BGJ398）：Infigratinib是另一种口服FGFR酪氨酸激酶抑制剂，已在I/II期临床研究中显示出对FGFR突变胆管癌患者的疗效。在一项II期研究中，Infigratinib治疗FGFR2融合阳性胆管癌患者的ORR为23.1%，中位PFS为7.3个月。

Pemigatinib（INCB5508）：Pemigatinib是一种FGFR1/2/3选择性抑制剂，已在II期FIGHT-202研究中显示出对FGFR2融合阳性胆管癌患者的疗效。Pemigatinib治疗组的ORR为35.5%，中位PFS为6.9个月。

以上FGFR抑制剂的研究结果表明，针对FGFR突变的靶向治疗有望为胆管癌患者带来新的治疗选择。

五、结语

FGFR突变在胆管癌的发生发展中扮演重要角色，针对FGFR突变的靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着更多FGFR抑制剂的临床研究开展，相信未来将有更多患者从靶向治疗中获益。同时，我们应继续深入研究FGFR突变的分子机制，开发更多有效的靶向治疗药物，为胆管癌患者带来更好的治疗效果。

张鹏

滑县人民医院