非小细胞肺癌免疫新辅助治疗新概述

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。在众多的分子亚型中，RET基因融合被认为是一种重要的驱动基因变异。RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1-2%，这类患者往往预后较差，对传统化疗的反应有限，因此，针对RET突变的NSCLC患者的治疗策略研究尤为重要。近年来，免疫治疗作为肿瘤治疗的新策略，在多种肿瘤中显示出良好的治疗效果。本文将概述RET突变的非小细胞肺癌的免疫新辅助治疗的现状与进展。

一、RET基因融合的生物学特性

RET基因位于10号染色体长臂（10q11.2），编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。正常情况下，RET受体的激活依赖于其配体GDNF家族的结合，进而引发细胞内信号传导，参与细胞增殖、分化和存活等生物学过程。然而，当RET基因发生融合时，其酪氨酸激酶结构域被异常激活，导致下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

二、RET突变NSCLC的临床特征

RET融合阳性的NSCLC患者往往具有一些特定的临床特征。研究表明，这类患者多为年轻、不吸烟或轻度吸烟者，且肿瘤多位于肺的上叶。病理类型以腺癌为主，且RET融合阳性NSCLC患者的肿瘤突变负荷（TMB）相对较低，这可能与免疫治疗的疗效预测相关。

三、免疫治疗在RET突变NSCLC中的应用

免疫治疗通过激活或增强机体的免疫系统，识别并清除肿瘤细胞。在RET突变NSCLC中，免疫治疗的应用主要基于以下几点考虑：

免疫微环境的影响

：RET融合阳性NSCLC的肿瘤微环境可能对免疫治疗的响应产生影响。研究表明，这类肿瘤中存在免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），它们可能通过分泌免疫抑制因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10），抑制免疫反应。

免疫治疗的联合应用

：考虑到RET融合阳性NSCLC的肿瘤微环境特点，免疫治疗可能需要与其他治疗手段联合应用以提高疗效。例如，靶向RET的小分子抑制剂可以与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用，以期通过阻断免疫抑制信号和激活免疫反应，增强治疗效果。

个体化治疗策略

：基于肿瘤的基因变异和免疫微环境的异质性，RET突变NSCLC的免疫治疗需要个体化治疗策略。通过深入分析患者的肿瘤组织和血液样本，可以为患者提供更为精确的治疗建议。

四、免疫新辅助治疗的研究进展

免疫新辅助治疗是指在手术前使用免疫治疗，以期缩小肿瘤体积、降低肿瘤负荷，并可能提高手术切除率和生存率。对于RET突变NSCLC患者，免疫新辅助治疗的研究尚处于早期阶段，但已有一些初步的研究结果表明，免疫治疗可能在这类患者中具有一定的疗效。

临床试验结果

：一些小型的、单臂的临床研究已经展示了免疫治疗在RET突变NSCLC中的潜力。例如，一项研究中，使用PD-1抗体作为新辅助治疗，在RET融合阳性NSCLC患者中观察到了客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）的提升。

生物标志物的研究

：为了预测免疫治疗的疗效，研究者正在探索多种生物标志物，包括肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达水平、微卫星不稳定性（MSI）状态等。这些标志物可能有助于筛选出更可能从免疫治疗中获益的患者。

五、结论与展望

RET突变的非小细胞肺癌患者面临着传统治疗的局限性，免疫治疗作为一种新的治疗策略，为这类患者提供了新的治疗希望。然而，免疫治疗的疗效受到肿瘤微环境、患者免疫状态等多种因素的影响，需要进一步的研究来优化治疗方案。未来，通过深入理解RET突变NSCLC的生物学特性和免疫微环境，以及开发新的生物标志物和治疗靶点，有望实现更为精准和有效的免疫治疗。

张霞

西南医科大学中西医结合学院城北院区