肺癌 KRAS G12C 靶向治疗：突破与未来展望

在非小细胞肺癌领域，KRAS基因突变一直是治疗的难题。KRAS是一种常见的致癌基因，其突变形式多样，G12C是其中一种较为常见的突变类型。近年来，随着对KRAS G12C突变肺癌分子机制的深入研究，针对该靶点的靶向治疗取得了显著进展，为患者带来了新的治疗希望。

KRAS基因突变与肺癌发生发展的关系 KRAS基因编码的KRAS蛋白是RAS家族成员之一，其在细胞生长、分化和凋亡等过程中发挥重要调控作用。KRAS基因突变会导致KRAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，KRAS突变在非小细胞肺癌中的发生率约为25%，其中G12C突变约占13%。KRAS G12C突变肺癌患者往往预后较差，对传统化疗和靶向治疗不敏感。

KRAS G12C靶向治疗药物研发进展 针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物主要包括两类：一类是直接抑制KRAS G12C蛋白活性的小分子抑制剂，另一类是通过诱导KRAS G12C蛋白降解的蛋白降解剂。近年来，这两类药物的研发均取得了重要突破。

KRAS G12C小分子抑制剂 Sotorasib（AMG510）是首个进入临床试验的KRAS G12C小分子抑制剂。在I/II期研究中，Sotorasib显示出良好的疗效和安全性，客观缓解率（ORR）达36%，疾病控制率（DCR）达88%。基于这些积极结果，Sotorasib已获得FDA批准用于KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。此外，Adagrasib（MRTX849）等其他KRAS G12C小分子抑制剂也在临床研究中显示出较好的疗效和安全性。

KRAS G12C蛋白降解剂 蛋白降解剂通过泛素-蛋白酶体途径诱导KRAS G12C蛋白降解，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前，ARV-110和ARV-471是两个正在研究的KRAS G12C蛋白降解剂。在I/II期研究中，ARV-110联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，ORR达到36%；ARV-471单药治疗也显示出一定的疗效和安全性。

KRAS G12C靶向治疗的未来展望 虽然KRAS G12C靶向治疗取得了重要进展，但仍面临一些挑战和问题。例如，部分患者对KRAS G12C抑制剂原发性不敏感，部分患者在治疗过程中出现继发性耐药。为了克服这些问题，未来的研究方向包括：

探索KRAS G12C抑制剂与其他药物（如免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等）的联合治疗方案，以提高疗效。

深入研究KRAS G12C突变肺癌的分子异质性，识别预测疗效和耐药性的生物标志物。

开发新一代KRAS G12C靶向治疗药物，以克服原发性和继发性耐药。

综上所述，KRAS G12C靶向治疗为非小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择。随着研究的不断深入，未来有望开发出更多高效、低毒的KRAS G12C靶向治疗药物，进一步改善患者的生存质量和预后。

黄娜娜

大连医科大学附属第一医院长春路院区