KRAS基因突变丨“不可成药”靶点成为过去

KRAS基因，作为人类癌症研究历史上一个重要的分子靶点，因其在多种实体瘤中的高频突变而备受关注。KRAS基因属于RAS家族，是细胞信号传导中的关键分子，通过其活性状态的调控，影响细胞的生长、分化和存活。然而，KRAS基因突变长期被认为是“不可成药”的靶点，直到近年来科学技术的突破，才逐渐改变了这一局面。

KRAS基因突变的生物学特性

KRAS基因突变主要发生在第12、13和61位的密码子上，其中G12C、G12D、G12V等突变型最为常见。这些突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活下游的RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。由于KRAS蛋白结构的特殊性，传统的小分子抑制剂难以与其结合，导致针对KRAS突变的直接治疗手段长期缺失。

突破“不可成药”的困境

随着结构生物学和药物化学的发展，研究人员发现了KRAS G12C突变特有的“开关口袋”，这一发现为开发KRAS抑制剂提供了可能。通过设计能够特异性结合KRAS G12C突变体的化合物，研究人员成功开发出了第一代KRAS G12C抑制剂。这些抑制剂能够将KRAS G12C锁定在非激活状态，从而抑制肿瘤细胞的生长。

手术治疗在KRAS突变肿瘤中的作用

手术治疗是许多实体瘤的首选治疗方法，对于KRAS突变的肿瘤也不例外。手术可以直接移除肿瘤组织，减轻肿瘤负荷，为后续治疗创造条件。然而，对于KRAS突变的肿瘤，单纯手术治疗往往难以达到根治效果，因为这些肿瘤往往具有较强的侵袭性和复发倾向。

综合治疗策略

为了提高KRAS突变肿瘤的治疗效果，研究人员提出了综合治疗策略。这包括手术切除肿瘤、KRAS抑制剂的使用以及放疗、化疗等辅助治疗手段。手术可以迅速减少肿瘤体积，而KRAS抑制剂可以抑制肿瘤细胞的增殖和生存，放疗和化疗则可以进一步消灭残留的肿瘤细胞，降低复发风险。

未来展望

随着对KRAS基因突变机制的深入理解，以及新型KRAS抑制剂的不断开发，未来KRAS突变肿瘤的治疗将更加精准和有效。同时，个体化治疗策略的实施，将使得每位患者都能获得最适合自己病情的治疗方案，进一步提高治疗效果和患者的生存质量。

综上所述，KRAS基因突变曾被认为是“不可成药”的靶点，但随着科学技术的进步，这一困境已被突破。手术治疗在KRAS突变肿瘤的综合治疗策略中占有重要地位，而KRAS抑制剂的使用为这些肿瘤的治疗提供了新的希望。未来，随着更多创新药物和治疗方法的出现，KRAS突变肿瘤患者的治疗前景将更加光明。

陈居杲

深圳市人民医院