EGFR-TKI治疗耐药可重塑NSCLC的TME炎症状态

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率居高不下。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为靶向治疗NSCLC的重要药物，为患者带来了生存获益。然而，随着治疗的进行，患者逐渐出现对EGFR-TKI的耐药性，导致治疗效果下降。近年来的研究发现，EGFR-TKI耐药性的发生与肿瘤微环境（TME）的炎症状态密切相关。本文将对EGFR-TKI耐药性如何重塑NSCLC的TME炎症状态进行详细阐述，以期为NSCLC的预防和治疗提供新的视角。

EGFR-TKI耐药性的发生机制 EGFR-TKI耐药性的产生是多因素、多机制共同作用的结果。目前已知的耐药机制主要包括：EGFR基因的二次突变、旁路信号激活、上皮-间充质转化（EMT）等。其中，EGFR基因的二次突变，如T790M突变，是最常见的耐药机制之一。此外，肿瘤细胞可能通过激活其他旁路信号通路，如c-Met、HER2等，绕过EGFR信号通路，从而产生耐药性。EMT是指肿瘤细胞从上皮型向间充质型转变的过程，与肿瘤侵袭、转移和耐药性密切相关。

TME炎症状态与NSCLC进展的关系 肿瘤微环境是指肿瘤细胞所处的局部环境，包括肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、血管、细胞外基质等。TME的炎症状态对肿瘤的进展、侵袭、转移和耐药性具有重要影响。一方面，慢性炎症可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移；另一方面，炎症状态下的免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），可分泌多种细胞因子，促进肿瘤细胞的耐药性。

EGFR-TKI耐药性重塑TME炎症状态的机制 EGFR-TKI耐药性的发生可重塑NSCLC的TME炎症状态，具体机制如下： （1）影响免疫细胞的浸润和功能 EGFR-TKI耐药性可导致肿瘤微环境中免疫细胞的浸润和功能发生改变。研究发现，耐药性NSCLC中T细胞浸润减少，而TAMs比例增加。此外，耐药性肿瘤细胞可分泌多种细胞因子，如CCL2、CCL5等，招募更多的TAMs和髓系来源抑制细胞（MDSCs），抑制T细胞的抗肿瘤活性。 （2）促进血管生成和肿瘤代谢 EGFR-TKI耐药性可激活肿瘤细胞的血管生成和代谢相关信号通路，如VEGF、HIF-1α等，从而促进血管生成和肿瘤代谢，为肿瘤细胞提供更多的营养物质和氧气，增强肿瘤细胞的耐药性。 （3）诱导肿瘤细胞的EMT EGFR-TKI耐药性可诱导肿瘤细胞发生EMT，从而增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。耐药性肿瘤细胞可表达多种EMT相关标志物，如N-cadherin、vimentin等，同时抑制上皮型标志物E-cadherin的表达。

针对EGFR-TKI耐药性重塑TME炎症状态的治疗策略 针对EGFR-TKI耐药性重塑TME炎症状态的机制，可采取以下治疗策略： （1）联合免疫治疗 针对EGFR-TKI耐药性导致的免疫抑制状态，可联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）进行治疗，以恢复T细胞的抗肿瘤活性。 （2）联合抗血管生成治疗 针对EGFR-TKI耐药性诱导的血管生成，可联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）进行治疗，以抑制血管生成，阻断肿瘤细胞的营养供应。 （3）针对EMT的治疗 针对EGFR-TKI耐药性诱导的EMT，可采用靶向EMT相关信号通路的药物（如Wnt/β-catenin通路抑制剂）进行治疗，以抑制EMT的进程。

总之，EGFR-TKI耐药性可重塑NSCLC的TME炎症状态，影响肿瘤的进展和耐药性。针对EGFR-TKI耐药性重塑TME炎症状态的机制，可采取联合免疫治疗、抗血管生成治疗和针对EMT的治疗等策略，以期提高NSCLC患者的治疗效果和生存获益。未来仍需进一步深入研究EGFR-TKI耐药性重塑TME炎症状态的具体机制

骆园

中南大学湘雅二医院