KRAS基因突变：癌症治疗的新挑战与希

KRAS基因突变在癌症治疗领域是一大挑战，其在多种肿瘤中扮演着关键角色。本文将探讨KRAS基因突变的重要性、其对癌症治疗的影响，以及最新治疗策略的进展。

KRAS基因突变的生物学意义

KRAS基因属于RAS基因家族成员之一，编码一种G蛋白，在细胞信号传导中起重要作用。KRAS基因突变导致蛋白功能异常，持续激活下游信号通路，促进细胞增殖和存活，增加肿瘤发生风险。KRAS突变常见于肺癌、结直肠癌和胰腺癌等肿瘤。在这些肿瘤中，KRAS基因突变是预后不良的重要因素之一。据统计，约25%的非小细胞肺癌患者存在KRAS基因突变，而在胰腺癌和结直肠癌中，这一比例分别为90%和40%。KRAS基因突变的存在使肿瘤对化疗和靶向治疗的敏感性降低，预后较差。

KRAS基因突变对癌症治疗的影响

KRAS突变型肿瘤对传统化疗和靶向治疗响应较差，预后不良。KRAS基因突变的肿瘤细胞能通过多种机制抵抗药物治疗，导致治疗失败。例如，KRAS突变型肿瘤细胞可能通过上调多药耐药蛋白（如P-糖蛋白）的表达，减少化疗药物在肿瘤细胞内的积累，从而降低化疗效果。此外，KRAS突变型肿瘤细胞还可能通过激活其他信号通路（如PI3K/AKT/mTOR通路）来抵消靶向治疗的作用。因此，针对KRAS突变型癌症的治疗成为医学研究的重点。

KRAS基因突变的手术治疗

手术治疗是实体瘤治疗的重要手段之一。对于KRAS突变型癌症，手术切除肿瘤是首选治疗方式，能直接去除肿瘤负荷，改善预后。然而，手术治疗需严格评估患者病情，包括肿瘤分期、身体状况等，制定个体化手术方案。对于早期KRAS突变型癌症患者，手术切除肿瘤后，还需进行辅助治疗，如化疗、放疗或靶向治疗，以降低复发风险。对于晚期KRAS突变型癌症患者，手术可能无法完全切除肿瘤，此时可考虑进行姑息性手术，以缓解症状、改善生活质量。

新型治疗策略

靶向治疗：针对KRAS突变体开发新型靶向药物，如KRAS G12C抑制剂，通过特异性抑制突变蛋白活性，抑制肿瘤生长。KRAS G12C抑制剂通过与KRAS G12C突变蛋白的活性位点结合，阻止其与下游效应分子（如RAF、MEK、ERK等）的相互作用，从而抑制肿瘤生长。此外，还有其他针对KRAS突变体的靶向药物正在研发中，如SOS1抑制剂、KRAS降解剂等。这些药物有望为KRAS突变型癌症患者提供新的治疗选择。

免疫治疗：通过激活患者自身免疫系统，识别和攻击KRAS突变型肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）已在部分KRAS突变型肿瘤患者中显示出疗效。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸，激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。此外，还有其他免疫治疗策略正在研究中，如肿瘤疫苗、细胞治疗（如CAR-T细胞疗法）等。

联合治疗：将靶向治疗、免疫治疗与化疗或放疗联合应用，提高治疗效果，延缓耐药发生。联合治疗策略旨在发挥不同治疗手段的优势，提高肿瘤细胞的杀伤效果，同时降低耐药风险。例如，将KRAS G12C抑制剂与免疫检查点抑制剂联合应用，可能通过抑制肿瘤生长和激活免疫反应的双重机制，提高治疗效果。此外，联合治疗策略还可考虑将不同靶向药物、不同免疫治疗药物或不同化疗药物进行组合，以期达到最佳的治疗效果。

结语

KRAS基因突变是癌症治疗面临的重大挑战，但也带来了新的治疗机遇。未来需继续探索KRAS突变型肿瘤的分子机制，开发更有效的治疗手段。手术治疗在某些情况下仍为首选，但需综合考虑患者病情和治疗风险。随着新药和新技术的发展，KRAS突变型癌症患者的治疗效果和生活质量有望进一步提高。同时，我们还需加强KRAS突变型肿瘤的早期筛查和诊断，以便及时发现和干预，提高患者的生存率和生活质量。通过多学科、多手段的综合治疗，我们有望攻克KRAS突变型癌症这一难题，为患者带来新的希望。

沈洁

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区