吸烟与肺癌

吸烟是全球肺癌的主要风险因素之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据了肺癌中80%-85%的比例。近年来，随着分子生物学技术的发展，非小细胞肺癌中的驱动基因突变逐渐被揭示，RET基因融合突变是其中之一。本文将详细介绍吸烟与肺癌的关系，特别是RET突变肺癌，并探讨其药物治疗的最新进展。

吸烟与肺癌的关系

吸烟是肺癌的主要诱因，大约85%的肺癌患者与吸烟有关。吸烟时，烟草中的数千种化学物质会进入肺部，其中许多是已知的致癌物质。这些化学物质可以损伤肺部细胞的DNA，引起基因突变，导致细胞失控增殖，最终形成肺癌。此外，吸烟还会损伤肺部的免疫功能，降低机体对肿瘤的监视和清除能力。

RET基因融合突变

RET基因是编码一种酪氨酸激酶受体的基因，其异常激活与多种肿瘤的发生发展有关。在非小细胞肺癌中，大约1-2%的患者存在RET基因融合突变。RET融合突变会激活下游的信号传导通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

RET突变肺癌的药物治疗

近年来，针对RET突变的肺癌患者，靶向治疗药物的研发取得了显著进展。这些药物通过特异性抑制RET激酶的活性，阻断肿瘤细胞的信号传导，从而抑制肿瘤的生长。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：最早上市的多靶点TKIs如凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（Cabozantinib）在部分RET融合阳性的肺癌患者中显示出一定的疗效。然而，这些药物的疗效有限，且易产生耐药。

特异性RET抑制剂：近年来，针对RET融合突变的特异性抑制剂的研发取得了突破性进展。普拉替尼（Pralsetinib）和塞尔帕替尼（Selpercatinib）是两个代表性的特异性RET抑制剂，它们在临床试验中显示出较高的客观缓解率（ORR）和较长的无进展生存期（PFS）。

普拉替尼是一种口服给药的RET抑制剂，其对RET融合阳性肺癌患者的ORR可达70%以上，中位PFS超过15个月。塞尔帕替尼同样显示出较高的ORR和较长的PFS，且在部分耐药患者中仍可获益。

耐药机制与新药研发：尽管特异性RET抑制剂疗效显著，但耐药问题仍不可回避。目前研究显示，部分患者可能通过二次突变、旁路激活等机制产生耐药。针对耐药机制的新药研发正在进行中，以期为耐药患者提供更多的治疗选择。

结语

吸烟是肺癌的重要危险因素，RET基因融合突变是非小细胞肺癌中的一个重要分子亚型。近年来，针对RET突变肺癌的药物治疗取得了重要进展，特异性RET抑制剂的上市为患者带来了新的治疗希望。然而，耐药问题仍需引起重视，未来仍需进一步探索新的治疗策略，以期为RET突变肺癌患者提供更有效的治疗方案。

赵兴康

日照市人民医院