肺癌 RET 靶向治疗：精准医疗的新领域

近年来，随着分子生物学的发展和精准医疗的推进，针对特定分子靶点的靶向治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的新方向。在众多的分子靶点中，RET基因融合作为一种重要的驱动基因，在肺癌的发生发展中扮演着关键角色。本文将详细探讨RET基因融合在肺癌中的作用机制、检测方法以及靶向治疗的最新进展，为临床合理用药提供科学依据。 一、RET基因融合在肺癌中的作用机制 RET基因位于人类染色体10q11.2上，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。在正常生理状态下，RET蛋白主要参与神经细胞的发育和分化。然而，在肺癌等恶性肿瘤中，RET基因的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关。研究表明，RET基因融合是肺癌中常见的驱动基因突变之一，其发生率约为1-2%。RET基因融合主要通过以下两种机制激活RET蛋白： 1. 基因重排：某些染色体易位事件导致RET基因与另一个基因发生融合，形成新的融合基因。融合基因表达的融合蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，导致下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 2. 基因扩增：RET基因发生基因扩增，导致RET蛋白表达量增加，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的生长。 二、RET基因融合的检测方法 准确检测肺癌患者中的RET基因融合状态对于指导靶向治疗具有重要意义。目前，检测RET基因融合的主要方法包括： 1. 荧光原位杂交（FISH）：通过荧光标记的探针与肿瘤细胞DNA杂交，检测RET基因的易位事件，是目前检测RET基因融合的金标准方法。 2. 逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）：通过特异性引物扩增RET基因融合的mRNA，检测融合基因的表达。该方法具有较高的灵敏度和特异性，但需要高质量的RNA样本。 3. 免疫组化（IHC）：利用特异性抗体检测RET蛋白的表达和定位，间接反映RET基因融合状态。该方法操作简便，但灵敏度和特异性相对较低。 4. 次代测序（NGS）：通过高通量测序技术检测肿瘤细胞的基因突变和融合事件，可一次性检测多个基因的变异状态。该方法具有较高的灵敏度和特异性，但成本相对较高。 三、RET靶向治疗的最新进展 针对RET基因融合的靶向治疗主要包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和小分子化合物两大类： 1. 多靶点TKI：目前已有多个多靶点TKI在临床研究中显示出对RET融合阳性肺癌患者的疗效，如卡博替尼、凡德他尼等。这些药物通过抑制RET酪氨酸激酶的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和存活。然而，部分患者在接受多靶点TKI治疗后会出现耐药现象，可能与RET基因二次突变、旁路激活等因素有关。 2. 高选择性RET抑制剂：近年来，针对RET基因融合的高选择性小分子抑制剂的研发取得了重要进展。普拉替尼和塞尔帕替尼是两个代表性的高选择性RET抑制剂，它们对RET融合蛋白具有高度选择性的抑制作用，可有效抑制肿瘤细胞的增殖。多项临床研究显示，普拉替尼和塞尔帕替尼在RET融合阳性肺癌患者中显示出良好的疗效和耐受性。此外，针对耐药突变的新一代RET抑制剂也在积极研发中，有望进一步提高RET靶向治疗的疗效。 总之，RET基因融合作为肺癌中重要的驱动基因，在肿瘤的发生发展中扮演着关键角色。准确检测RET基因融合状态对于指导靶向治疗具有重要意义。随着高选择性RET抑制剂的研发进展，RET靶向治疗有望为RET融合阳性肺癌患者带来新的治疗选择。未来，进一步优化RET基因融合的检测方法、探索耐药机制和新的药物靶点将是RET靶向治疗研究的重点方向。

田同德

河南省肿瘤医院