KRAS基因突变丨“不可成药”靶点成为过去

KRAS基因突变是癌症治疗领域中一个长期存在的难题。KRAS基因编码的蛋白质是细胞内信号传导通路的重要调节因子，其在多种癌症类型中扮演着至关重要的角色。然而，由于KRAS蛋白表面缺乏明显的结合口袋，使得针对它的药物开发异常困难，一度被认为是“不可成药”的靶点。不过，随着科学研究的深入，这一领域正逐步突破，为患者带来新的希望。

KRAS基因突变的生物学基础

KRAS基因是RAS家族中的一员，而RAS家族蛋白是细胞信号传导中的关键分子，它们在调节细胞生长、分化和存活方面发挥着重要作用。KRAS基因突变会导致其编码的p21蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。据统计，约25%的人类癌症中存在KRAS基因的突变，特别是在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中较为常见。

KRAS基因突变的临床意义

KRAS基因突变的存在不仅与癌症的发生发展密切相关，还影响着患者对特定治疗的响应。例如，在非小细胞肺癌中，携带KRAS突变的患者对某些靶向治疗和免疫治疗的反应不佳。因此，KRAS基因突变的检测对于癌症的精准治疗至关重要。

KRAS基因突变的治疗进展

虽然KRAS基因突变一度被认为是不可成药的靶点，但近年来的研究进展已经改变了这一局面。科学家通过多种策略尝试开发针对KRAS突变的疗法，包括直接抑制KRAS蛋白活性、阻断KRAS下游信号传导以及利用KRAS突变细胞的代谢弱点等。

直接抑制KRAS蛋白活性

：研究人员发现，KRAS蛋白在突变后会改变其三维结构，从而使得某些小分子药物能够与KRAS蛋白结合，抑制其活性。例如，Sotorasib和Lumakras等药物就是通过这种方式来抑制KRAS G12C突变的活性。

阻断KRAS下游信号传导

：由于直接抑制KRAS蛋白活性存在困难，研究人员转而寻找阻断KRAS下游信号传导的方法。例如，通过抑制MEK或ERK等关键蛋白的活性，可以间接抑制KRAS突变细胞的生长。

利用KRAS突变细胞的代谢弱点

：KRAS突变细胞在代谢上存在特定的弱点，研究人员正在开发能够利用这些弱点的药物，以期达到治疗效果。

康复治疗的应用

随着KRAS基因突变靶向治疗的发展，康复治疗在癌症患者的治疗过程中扮演着越来越重要的角色。康复治疗不仅包括物理治疗、营养支持和心理辅导，还包括对治疗副作用的管理，以及提升患者生活质量的综合措施。针对KRAS基因突变的靶向治疗可能会带来特定的副作用，如皮疹、腹泻等，康复治疗可以帮助患者缓解这些症状，提高患者的治疗依从性。

未来展望

KRAS基因突变的研究和治疗是一个不断进步的过程。随着新药物的开发和临床试验的进行，我们有望为携带KRAS突变的癌症患者提供更多的治疗选择。同时，康复治疗也将在提高患者生活质量和延长生存期方面发挥关键作用。随着科学研究的深入，KRAS基因突变这一“不可成药”的靶点正在逐渐成为过去，为患者带来新的治疗希望。

钟敏

南昌大学第一附属医院象湖院区