肺癌靶向耐药治疗

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗方式经历了从传统的手术、化疗到靶向治疗、免疫治疗的转变。在靶向治疗时代，EGFR、ALK等基因突变的发现为患者带来了新的治疗希望。然而，随着治疗的深入，耐药性问题逐渐显现，成为影响治疗效果和患者预后的关键因素。本文将从耐药机制、耐药后的治疗策略等方面进行详细阐述，以期为临床治疗提供参考。

1. 肺癌靶向治疗耐药的机制

肺癌靶向治疗耐药主要分为原发性耐药和获得性耐药两种类型。原发性耐药是指患者在接受靶向治疗前，肿瘤细胞已经具备对药物的抵抗能力，导致治疗无效；获得性耐药则是在治疗过程中，肿瘤细胞逐渐产生对药物的抵抗能力，导致治疗效果下降。耐药机制主要包括靶点突变、旁路激活、PI3K/AKT/mTOR信号通路激活等。

1.1 靶点突变：EGFR T790M突变是最常见的获得性耐药机制，当EGFR敏感突变的患者接受一代或二代EGFR-TKI治疗后，约60%的患者会发生T790M突变，导致药物无法有效抑制肿瘤细胞。

1.2 旁路激活：肿瘤细胞通过激活其他信号通路，如c-MET、HER2等，绕过EGFR信号通路，继续促进肿瘤细胞生长。

1.3 PI3K/AKT/mTOR信号通路激活：当EGFR信号通路被抑制后，肿瘤细胞通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进细胞生长和存活。

2. 耐药后的治疗策略

2.1 再次活检：对于获得性耐药的患者，建议再次进行肿瘤组织活检，明确耐药机制，指导后续治疗方案。

2.2 继续靶向治疗：对于T790M突变的患者，可尝试使用三代EGFR-TKI，如奥希替尼等，可有效抑制T790M突变，提高治疗效果。

2.3 联合治疗：对于旁路激活或PI3K/AKT/mTOR信号通路激活的患者，可尝试联合使用其他靶向药物，如MEK抑制剂、mTOR抑制剂等，提高治疗效果。

2.4 免疫治疗：对于PD-L1高表达的患者，可尝试使用免疫检查点抑制剂，如PD-1单抗、PD-L1单抗等，提高治疗效果。

2.5 化疗：对于靶向治疗耐药的患者，可再次尝试使用化疗，如培美曲塞、吉西他滨等，提高治疗效果。

2.6 介入治疗：对于局部进展的患者，可尝试使用射频消融、微波消融等介入治疗手段，控制肿瘤进展。

3. 手术治疗在耐药后的应用

对于部分耐药后肿瘤局限的患者，可考虑再次手术切除肿瘤，以期达到根治目的。但手术治疗需严格掌握适应症，评估患者的身体状况和肿瘤进展情况，避免手术风险。

总之，在肺癌靶向治疗耐药后，需要综合考虑耐药机制、肿瘤进展情况等因素，制定个体化的治疗策略，以期提高治疗效果，延长患者生存期。同时，积极探索新的药物和治疗手段，为患者带来更多的治疗选择。

邓锐

四川大学华西医院