复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL病例的30%-40%。DLBCL具有高度异质性，患者对初始治疗的反应差异很大。尽管采用R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案治疗，许多DLBCL患者仍会出现复发或难治性。本文将探讨复发难治性DLBCL的药物治疗进展。

复发DLBCL的定义 复发DLBCL是指初始治疗后6个月以上再次出现疾病进展的DLBCL患者。复发DLBCL可分为早期复发（治疗结束后1年内复发）和晚期复发（治疗结束后1年后复发）。早期复发患者预后较差，5年总生存率（OS）仅为20%-30%。

复发DLBCL的治疗原则 对于复发DLBCL患者，应根据其复发时间、初始治疗反应、疾病负担、体能状态等因素制定个体化治疗方案。主要治疗手段包括挽救性化疗、靶向治疗、免疫治疗和造血干细胞移植（HSCT）。

挽救性化疗 挽救性化疗是复发DLBCL患者的主要治疗手段。常用的挽救性化疗方案包括EPOCH（依托泊苷+长春瑞滨+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）和GemOx（吉西他滨+奥沙利铂）。EPOCH方案的完全缓解率（CR）可达40%-50%，但治疗相关毒性较大。GemOx方案的CR率约为30%，毒性相对较小。部分患者还可尝试其他挽救性化疗方案，如ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）和DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）等。

靶向治疗 近年来，针对DLBCL关键信号通路的靶向治疗取得了显著进展。常用的靶向治疗药物包括CD20单抗、CD30单抗、BTK抑制剂和PI3K抑制剂等。

CD20单抗：奥法木单抗和奥瑞木单抗是第二代CD20单抗，具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和直接细胞毒性。多项研究表明，奥法木单抗联合挽救性化疗可提高复发DLBCL患者的CR率和无进展生存（PFS）。

CD30单抗：本妥昔单抗是靶向CD30的单克隆抗体药物，对表达CD30的DLBCL患者有效。一项III期临床研究显示，本妥昔单抗联合化疗可显著延长复发DLBCL患者的PFS和OS。

BTK抑制剂：伊布替尼是首款BTK抑制剂，可抑制B细胞受体信号通路。多项研究证实，伊布替尼单药或联合化疗可改善复发DLBCL患者的预后。

PI3K抑制剂：杜瓦利木单抗是PI3Kδ抑制剂，对PI3Kδ突变的DLBCL患者有效。一项II期临床研究显示，杜瓦利木单抗单药治疗可延长复发DLBCL患者的PFS。

免疫治疗 免疫治疗是DLBCL治疗的新方向，主要包括CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抑制剂。

CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法通过基因工程技术将T细胞改造为靶向特定肿瘤抗原的杀伤细胞。目前，两款靶向CD19的CAR-T细胞产品已获批上市，分别为Axi-Cel和Tis-Cel。多项研究显示，CAR-T细胞疗法可显著提高复发DLBCL患者的CR率和PFS。

PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1/PD-L1信号通路在DLBCL免疫逃逸中起重要作用。多项研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗可改善复发DLBCL患者的预后。

造血干细胞移植 对于部分复发DLBCL患者，造血干细胞移植（HSCT）是有效的挽救性治疗手段。HSCT可分为自体HSCT和异基因HSCT。对于化疗敏感的患者，自体HSCT可延长PFS和OS。对于化疗难治的患者，异基因HSCT可能是唯一的治愈手段。

总之，复发难治性DLBCL的治疗仍面临诸多挑战。随着新药的不断涌现和治疗策略的优化，患者的生存预后有望

张旭东

郑州大学第一附属医院