结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，其发病率和死亡率均居高不下。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，我们对结直肠癌发病机制的认识逐渐深入，特别是KRAS基因突变在结直肠癌中的作用日益受到重视。本文将详细介绍KRAS基因突变在结直肠癌中的作用机制，以及其对临床治疗的影响，为患者提供个性化治疗的新思路。

KRAS基因突变的概念和分类

KRAS基因是一种原癌基因，编码的蛋白是RAS家族的一员，广泛参与细胞信号传导过程。KRAS蛋白通过与GTP结合被激活，进而激活下游的信号转导通路，促进细胞增殖和生存。当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白持续激活，失去正常调控，进而促进肿瘤的发生发展。

KRAS基因突变主要发生在第12、13、61号密码子上，其中以第12号密码子上的突变最为常见。根据突变位点的不同，KRAS基因突变可分为KRAS G12突变、KRAS G13突变和KRAS G61突变等亚型。不同类型的KRAS基因突变对肿瘤生物学行为和治疗效果的影响也有所不同。

KRAS基因突变在结直肠癌中的作用机制

KRAS基因突变在结直肠癌中的发生率约为40%-50%，是结直肠癌中最常见的驱动基因突变之一。KRAS基因突变的结直肠癌具有以下特点：

（1）KRAS基因突变与肿瘤侵袭性增强相关。研究发现，KRAS基因突变的结直肠癌肿瘤细胞具有更高的侵袭性和转移能力，与肿瘤的预后不良相关。

（2）KRAS基因突变参与肿瘤微环境的调控。KRAS基因突变的结直肠癌肿瘤细胞可以分泌多种细胞因子，促进肿瘤微环境中免疫细胞的招募和活化，进而影响肿瘤的免疫逃逸和药物抵抗。

（3）KRAS基因突变与肿瘤异质性相关。KRAS基因突变的结直肠癌具有更高的肿瘤异质性，同一肿瘤组织内存在多种亚克隆，导致肿瘤对治疗的异质性响应，增加了治疗的难度。

KRAS基因突变对结直肠癌治疗的影响

KRAS基因突变对结直肠癌的治疗影响主要体现在以下几个方面：

（1）KRAS基因突变是抗EGFR治疗的重要预测标志物。研究发现，KRAS基因突变的结直肠癌患者对EGFR单抗治疗无应答或疗效不佳。因此，在结直肠癌治疗前，建议常规进行KRAS基因突变检测，以指导个体化治疗方案的制定。

（2）KRAS基因突变与免疫治疗疗效相关。KRAS基因突变的结直肠癌患者可能从免疫治疗中获益，但不同突变亚型对免疫治疗的响应存在差异。因此，深入研究KRAS基因突变与免疫治疗疗效的相关性，有助于筛选潜在的获益人群。

（3）针对KRAS基因突变的靶向治疗是研究热点。近年来，针对KRAS基因突变的靶向治疗药物研发取得了重要进展。如Sotorasib是全球首个获批上市的KRAS G12C突变靶向治疗药物，在部分晚期结直肠癌患者中显示出较好的疗效。未来，随着更多针对KRAS基因突变靶向药物的研发上市，有望为KRAS突变的结直肠癌患者提供更多治疗选择。

结语

KRAS基因突变在结直肠癌的发生发展中发挥重要作用，对肿瘤的侵袭性、微环境调控和异质性具有重要影响。KRAS基因突变也是结直肠癌治疗的重要预测标志物，对个体化治疗方案的制定具有重要指导意义。随着分子靶向治疗和免疫治疗的不断进展，针对KRAS基因突变的个体化治疗将为结直肠癌患者带来新的希望。未来，深入研究KRAS基因突变的生物学功能和分子机制，开发更多针对KRAS基因突变的靶向药物，有望进一步提高结直肠癌的治疗效果，改善患者预后。

袁冬梅

东部战区总医院