胆管癌的靶向治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势，预后通常不佳。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中常见的一种分子变异，对胆管癌的发生、发展及预后具有重要影响。本文将探讨FGFR突变在胆管癌中的作用机制及其靶向治疗策略。

一、FGFR突变在胆管癌中的作用

FGFR家族由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体组成，它们通过与相应的配体结合激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等，从而参与细胞增殖、分化、迁移和存活等多种生物学过程。在胆管癌中，FGFR基因突变、融合、扩增等异常活化形式较为常见，其中FGFR2基因融合是最常见的FGFR变异类型。

FGFR突变导致胆管癌细胞的持续增殖和抗凋亡能力增强，促进肿瘤血管生成和侵袭转移，是胆管癌进展的重要驱动因素。此外，FGFR突变还与胆管癌的化疗耐药性和不良预后相关。

二、FGFR靶向治疗的机制

针对FGFR突变的胆管癌，靶向治疗的主要策略是利用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或单克隆抗体阻断FGFR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多种FGFR靶向药物进入临床研究阶段，如厄达替尼（Erdafitinib）、佩米替尼（Pemigatinib）和Infigratinib等。

厄达替尼是一种FGFR1-4的小分子TKI，通过竞争性抑制FGFR的ATP结合位点，阻断FGFR介导的信号传导。2020年，厄达替尼被美国FDA批准用于治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，成为首个获批的胆管癌靶向治疗药物。

佩米替尼是一种FGFR1/2/3的小分子TKI，通过抑制FGFR介导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。2020年，佩米替尼被美国FDA批准用于治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者。

Infigratinib是一种FGFR1/2/3的小分子TKI，通过抑制FGFR介导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。Infigratinib目前正在进行针对FGFR突变胆管癌的Ⅲ期临床试验。

三、FGFR靶向治疗的疗效与挑战

多项临床研究表明，FGFR靶向治疗对FGFR突变阳性的胆管癌患者具有较好的疗效和耐受性。然而，FGFR靶向治疗也面临一些挑战，如获得性耐药、药物毒性和治疗费用等问题。

获得性耐药是FGFR靶向治疗的主要挑战之一。部分患者在长期使用FGFR靶向药物后会出现耐药性，可能与FGFR下游信号通路的再激活、旁路信号通路的激活或FGFR基因的二次突变等因素有关。针对FGFR靶向治疗的耐药机制，开发新的治疗策略，如联合用药、多靶点抑制剂等，是未来胆管癌靶向治疗的重要方向。

此外，FGFR靶向治疗的毒性反应也需要关注。常见的不良反应包括高磷血症、口腔炎、皮疹等。合理调整剂量和用药方案，个体化治疗，可以降低药物毒性，提高患者的生活质量。

总之，FGFR靶向治疗为FGFR突变阳性的胆管癌患者提供了新的治疗选择。未来需要进一步优化FGFR靶向治疗的疗效和安全性，克服耐药性等挑战，为胆管癌患者带来更多获益。同时，针对胆管癌的分子分型和个体化治疗，开展多中心、大样本的临床研究，有望为胆管癌的精准治疗提供更多依据。

伍远航

大连医科大学附属第一医院长春路院区