KRAS G12C 的原理

KRAS基因突变是多种肿瘤中常见的分子事件，尤其在肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤中。KRAS基因编码的KRAS蛋白是细胞内重要的信号转导分子，参与调节细胞生长、分化和凋亡等过程。KRAS G12C突变是指KRAS基因第12位密码子上的甘氨酸(Gly)被半胱氨酸(Cys)所取代，导致其蛋白结构和功能发生改变，进而影响下游信号通路的激活状态。本文将介绍KRAS G12C突变的分子机制及其在肿瘤治疗中的潜在策略。

KRAS G12C突变的分子机制 KRAS蛋白属于小G蛋白家族，其活性状态由GTP结合状态和GDP结合状态之间的动态转换来调控。正常情况下，KRAS蛋白在无GTP结合时处于失活状态，而一旦结合GTP，KRAS蛋白便被激活，并能够激活下游的信号通路如RAF-MEK-ERK通路和PI3K-AKT-mTOR通路等，进而促进细胞增殖和存活。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白结构发生改变，使得其GTP酶活性降低，无法有效水解GTP为GDP，从而导致KRAS蛋白持续处于激活状态，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS G12C突变在肿瘤治疗中的潜在策略 1. KRAS G12C抑制剂：针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂是治疗的重要策略。这些小分子抑制剂能够特异性结合KRAS G12C突变蛋白，恢复其GTP酶活性，促使KRAS蛋白从GTP结合状态转变为GDP结合状态，从而抑制下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。目前已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，初步显示出良好的治疗效果和安全性。

联合治疗：KRAS G12C突变肿瘤通常存在多条信号通路的激活，单独抑制KRAS蛋白可能难以取得满意的治疗效果。联合应用KRAS G12C抑制剂和其他靶向药物或免疫治疗药物，可能通过阻断不同信号通路，协同发挥抗肿瘤作用。目前已有一些联合治疗方案在临床试验中取得积极结果。

个体化治疗：不同患者的KRAS G12C突变肿瘤可能存在不同的基因突变谱和微环境特征。通过深入分析患者的肿瘤组织，筛选出可能的疗效预测标志物，有助于实现个体化、精准化治疗，提高治疗效果。

总之，KRAS G12C突变是肿瘤发生发展的重要分子机制之一。针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂和联合治疗方案为肿瘤治疗提供了新的思路和策略。未来仍需在基础研究和临床试验中不断探索和优化，以期为患者提供更有效的治疗选择。同时，深入研究KRAS G12C突变肿瘤的分子机制，有助于发现新的治疗靶点和疗效预测标志物，实现个体化、精准化治疗。

肖诚

浙江大学医学院附属第一医院城站院区