肺癌 RET 靶向治疗：精准医学的新探索

肺癌，作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，其治疗手段的不断进步和创新对于改善患者预后具有重要意义。近年来，随着分子生物学技术的发展，人们对于非小细胞肺癌（NSCLC）中RET基因突变的研究逐渐深入，RET靶向治疗成为了精准医学领域中的一大热点。本文将围绕RET基因突变及其在肺癌中的作用机制，探讨RET靶向治疗的原理与现状，为临床治疗提供参考。

RET基因及其在肺癌中的作用

RET（Rearranged during Transfection）基因是一种原癌基因，它编码的蛋白质RET是一种受体酪氨酸激酶，参与多种细胞信号传导途径。正常情况下，RET蛋白在神经系统、肾脏和肺等组织中表达，对细胞的生长、分化和存活发挥重要作用。然而，当RET基因发生突变或异常激活时，可导致细胞增殖失控，进而触发肿瘤的形成。

RET基因突变在肺癌中的发生率约为1-2%，其中以RET融合基因突变最为常见。RET融合基因突变是指RET基因与其他基因发生染色体重排，形成新的融合基因，该融合基因编码的蛋白具有持续性激活的酪氨酸激酶活性，导致肿瘤细胞的增殖和存活能力增强。

RET靶向治疗的原理

基于RET基因突变的分子机制，RET靶向治疗的主要策略是通过抑制RET蛋白的活性，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。目前，RET靶向治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体药物偶联物（ADCs）两大类。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：TKIs通过竞争性结合RET蛋白的ATP结合位点，阻断其底物与RET蛋白的结合，从而抑制RET蛋白的酪氨酸激酶活性，减少下游信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖。目前，已有多个RET-TKIs在临床试验中显示出较好的疗效和安全性，如普拉替尼（Pralsetinib）和塞尔帕替尼（Selpercatinib）等。

抗体药物偶联物（ADCs）：ADCs是一类新型靶向药物，由单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成。ADCs通过单克隆抗体特异性结合肿瘤细胞表面的靶点，将细胞毒性药物直接输送至肿瘤细胞内，从而提高药物的靶向性和疗效。目前，针对RET靶点的ADCs尚处于早期研究阶段。

RET靶向治疗的临床进展

随着对RET基因突变的深入了解，RET靶向治疗在肺癌领域的临床研究取得了显著进展。多项临床试验结果表明，RET-TKIs在RET融合阳性的NSCLC患者中显示出较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），且安全性和耐受性良好。

普拉替尼（Pralsetinib）：一项针对普拉替尼的I/II期临床试验结果显示，普拉替尼在RET融合阳性的NSCLC患者中，ORR达到65%，DCR达到92%。此外，普拉替尼在脑转移患者中也显示出较好的疗效，颅内ORR达到56%。

塞尔帕替尼（Selpercatinib）：一项针对塞尔帕替尼的I/II期临床试验结果显示，塞尔帕替尼在RET融合阳性的NSCLC患者中，ORR达到70%，DCR达到93%。塞尔帕替尼同样在脑转移患者中显示出较好的疗效，颅内ORR达到85%。

综上所述，RET靶向治疗作为一种精准医学的新兴治疗手段，在RET基因突变的肺癌患者中显示出较好的疗效和安全性。随着研究的不断深入和新药的不断涌现，RET靶向治疗有望为更多RET基因突变的肺癌患者带来新的治疗选择。未来，进一步探索RET靶向治疗的耐药机制、优化联合治疗方案以及开发针对RET融合阴性患者的新药，将是该领域的重要研究方向。

杨桂学

陆军军医大学第二附属医院