晚期肝内胆管癌治疗：综合策略与进展

胆管癌是胆道系统的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。其中，肝内胆管癌由于发病隐匿，早期诊断困难，往往发现时已进入晚期，预后较差。近年来，随着分子生物学的发展，胆管癌特别是FGFR突变阳性的肝内胆管癌的靶向治疗取得了重要进展。本文将对FGFR突变的肝内胆管癌的发病机制、临床表现、诊断方法和综合治疗策略进行综述。

FGFR突变的发病机制

FGFR是成纤维细胞生长因子受体家族，包含FGFR1-4四个成员。FGFR突变主要包括基因融合、点突变和扩增等类型。FGFR突变可激活下游的RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。研究发现，FGFR突变在肝内胆管癌中的发生率为10-20%，且与胆管癌的恶性程度和预后密切相关。

FGFR突变的临床表现

FGFR突变的肝内胆管癌多发生在50-70岁的中老年人群中，男性多于女性。临床表现无特异性，可表现为腹痛、黄疸、消瘦、乏力等症状。由于早期缺乏特异性的肿瘤标志物，FGFR突变的肝内胆管癌往往发现时已侵犯到肝门部胆管和肝脏，甚至出现远处转移，导致预后较差。

FGFR突变的诊断方法

FGFR突变的诊断主要依赖于组织病理学检查和分子生物学检测。对于疑似FGFR突变的肝内胆管癌患者，应行超声内镜引导下细针穿刺活检或手术活检，获取肿瘤组织标本。然后通过PCR、FISH、NGS等分子生物学检测方法，明确FGFR突变的类型和丰度。此外，血清肿瘤标志物如CA19-9、CEA等可辅助诊断，但特异性较低。

FGFR突变的综合治疗策略

FGFR突变的肝内胆管癌治疗手段有限，主要包括手术治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。

(1) 手术治疗：对于局限性的FGFR突变肝内胆管癌，可考虑行肝切除术或肝移植术。但多数FGFR突变患者就诊时已失去手术机会，预后较差。

(2) 化疗：FGFR突变的肝内胆管癌对化疗不敏感，常用的化疗方案包括吉西他滨联合顺铂、氟尿嘧啶等。但化疗有效率低，毒副反应大，难以取得理想的疗效。

(3) 靶向治疗：近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了重要进展。已上市的FGFR抑制剂如Pemigatinib、Infigratinib等，可通过抑制FGFR的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。多项临床研究表明，FGFR抑制剂可使FGFR突变的胆管癌患者获得较好的客观缓解率和生存获益。

(4) 免疫治疗：FGFR突变的肝内胆管癌微卫星稳定，PD-L1表达水平低，对免疫检查点抑制剂不敏感。但部分FGFR突变胆管癌患者经靶向治疗后，肿瘤微环境和免疫微环境发生改变，可从免疫治疗中获益。

总之，FGFR突变的肝内胆管癌预后较差，治疗手段有限。未来应加强FGFR突变的筛查和检测，积极开展多靶点靶向治疗和免疫治疗的临床研究，以期改善FGFR突变胆管癌患者的预后。同时，多学科综合治疗模式和个体化治疗策略的探索，也将为FGFR突变胆管癌的治疗提供新的思路和希望。

张伟杰

郑州大学第一附属医院河医院区