慢性髓细胞白血病患者tki耐药知识科普

慢性髓细胞白血病（CML）是一种起源于骨髓造血干细胞的恶性肿瘤，以染色体易位产生的Bcr-Abl融合基因为特征。TKI（酪氨酸激酶抑制剂）是CML治疗的主要手段，但耐药问题日益成为临床治疗的挑战。本文将围绕TKI耐药的概念、机制、检测及管理进行详细科普。

一、TKI耐药的概念 TKI耐药是指CML患者对TKI治疗失去反应或疗效下降，导致疾病进展的情况。耐药分为原发性和继发性两种。原发性耐药指患者从未对TKI产生过应答，而继发性耐药指患者曾对TKI产生过应答，但随时间推移疗效逐渐下降。耐药严重影响CML的预后，需要引起重视。

二、TKI耐药的机制 1. BCR-ABL基因突变：BCR-ABL是CML的致病基因，其突变可导致TKI结合位点改变，从而降低药物敏感性。常见的耐药突变有T315I、E255K等。 2. BCR-ABL基因过表达：BCR-ABL转录水平升高，增加了耐药细胞的比例。 3. 信号旁路激活：CML细胞可通过激活其他信号通路（如PI3K/AKT/mTOR通路）绕过BCR-ABL发挥作用，导致耐药。 4. TKI代谢与外排：CML细胞通过上调药物代谢酶或外排泵，减少TKI的细胞内浓度，降低疗效。

三、TKI耐药的检测 1. BCR-ABL基因突变检测：通过PCR、测序等方法检测BCR-ABL基因突变，指导个体化治疗。 2. BCR-ABL定量检测：通过实时定量PCR等方法监测BCR-ABL水平，评估疗效和耐药风险。 3. 骨髓细胞学检查：观察骨髓中原始细胞比例，了解疾病进展情况。 4. 影像学检查：如PET-CT等，评估髓外病变情况。

四、TKI耐药的管理 1. 优化TKI治疗：根据耐药机制调整TKI种类和剂量，如二代TKI对某些突变有效。 2. 联合治疗：联合应用TKI与其他靶向药物、化疗药物，提高疗效。 3. 异基因造血干细胞移植：对于高危耐药患者，可考虑进行异基因移植，以期根治。 4. 个体化治疗：综合患者基因突变、耐药机制等因素，制定个体化治疗方案。

总之，TKI耐药是CML治疗中的重要问题，需要综合运用多种检测手段，个体化评估耐药风险，并采取相应的治疗措施。随着新药的不断研发，相信CML患者将迎来更多的治疗选择，改善预后。医患双方应密切合作，积极面对耐药挑战，争取获得最佳疗效。

李斌

中南大学湘雅医院