利妥昔单抗联合奥布替尼治疗复发的DLBCL

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，其特征是快速生长的恶性B细胞。对DLBCL患者而言，初始治疗包括化疗和利妥昔单抗（一种靶向CD20阳性B细胞的单克隆抗体），对于许多患者来说，这是一种有效的治疗手段。但不幸的是，约有30%-40%的患者会经历疾病复发或对初始治疗产生抵抗，此时需要探索新的治疗方案。

近年来，随着对DLBCL分子机制的深入理解，多种新的治疗方法被开发出来，其中包括利妥昔单抗联合奥布替尼的治疗方案。奥布替尼是一种新型的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，BTK是一种在B细胞受体信号传导中起关键作用的酶。通过抑制BTK，奥布替尼能够阻断B细胞的信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。

一、DLBCL的疾病原理

DLBCL起源于成熟的B细胞，这些细胞由于基因突变、染色体异常或表观遗传学改变而失去正常的调控机制。通常，DLBCL的发展涉及多个信号通路的异常激活，包括NF-κB、JAK/STAT和PI3K/AKT等。这些通路的激活可以促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，并增加肿瘤细胞的侵袭性和耐药性。

二、利妥昔单抗的作用机制

利妥昔单抗是一种嵌合型单克隆抗体，能够特异性地识别B细胞表面的CD20抗原。CD20是一种磷脂鞘糖蛋白，主要表达在成熟B细胞的表面。利妥昔单抗通过以下机制发挥作用：

直接细胞毒性

：利妥昔单抗与CD20结合后，能够激活补体系统，导致形成膜攻击复合体，进而引发细胞溶解。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性

（ADCC）：利妥昔单抗能够被自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞识别，这些细胞随后释放细胞毒性分子，导致B细胞的死亡。

诱导细胞凋亡

：利妥昔单抗能够直接诱导B细胞凋亡。

三、奥布替尼的作用机制

奥布替尼通过抑制BTK来发挥作用。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键分子，参与多种细胞内信号传导。在DLBCL中，BCR信号通路的持续激活与肿瘤细胞的存活和增殖密切相关。奥布替尼通过以下机制抑制DLBCL：

阻断BCR信号通路

：奥布替尼抑制BTK活性，从而阻断BCR信号通路，减少NF-κB等关键转录因子的激活，抑制肿瘤细胞增殖。

抑制细胞迁移和侵袭

：BTK在细胞迁移和侵袭中也起作用，奥布替尼通过抑制BTK，减少肿瘤细胞的侵袭性。

增强免疫监视

：BTK的抑制能够增强T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

四、联合治疗的优势

将利妥昔单抗与奥布替尼联合使用，可以同时针对DLBCL的多个关键生物学特征。利妥昔单抗通过靶向B细胞表面抗原直接杀伤肿瘤细胞，而奥布替尼则通过阻断BCR信号通路抑制肿瘤细胞的生长和存活。这种联合治疗策略能够提高治疗效果，减少耐药性的产生，并可能改善复发DLBCL患者的预后。

综上所述，利妥昔单抗联合奥布替尼治疗复发性DLBCL的原理在于它们的协同作用，既能够直接杀伤肿瘤细胞，又能够阻断肿瘤细胞的生长信号通路，为复发性DLBCL患者提供了新的治疗希望。随着临床研究的深入，我们期待这种联合治疗能够为患者带来更多的临床益处。

庄静丽

复旦大学附属中山医院