克服DE-DLBCL患者治疗的耐药性：深度探究与持续创新

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，具有高度异质性，其中约30-40%的患者表现为双重打击或双重表达（DE-DLBCL），即同时表达MYC和BCL2蛋白。这类患者的预后较差，且对常规化疗反应不佳，易出现耐药性。因此，深入探究DE-DLBCL的耐药机制并开发新的治疗策略至关重要。

DE-DLBCL的耐药机制 DE-DLBCL的耐药性可能与以下几个因素有关： 1.1 肿瘤微环境：DE-DLBCL的肿瘤微环境中存在多种免疫细胞和细胞外基质，可能通过分泌细胞因子、趋化因子等途径促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性。此外，肿瘤微环境中的缺氧、酸性等微环境也可能影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 1.2 信号通路异常激活：DE-DLBCL中多种信号通路如NF-κB、JAK-STAT、PI3K-AKT等可能异常激活，促进肿瘤细胞的增殖、存活和耐药性。这些信号通路的异常激活可能与MYC和BCL2的高表达密切相关。 1.3 表观遗传学改变：DE-DLBCL中可能存在表观遗传学的改变，如DNA甲基化、组蛋白修饰等，影响基因的表达和功能，进而影响肿瘤细胞的耐药性。 1.4 药物外排泵过表达：DE-DLBCL中可能存在多药耐药相关蛋白（如P-gp、MRP等）的过表达，导致化疗药物在肿瘤细胞内的浓度降低，从而产生耐药性。

DE-DLBCL治疗耐药性的预防策略 针对DE-DLBCL的耐药机制，可以采取以下预防策略： 2.1 改善肿瘤微环境：通过靶向肿瘤微环境中的关键细胞或分子，如调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，改善肿瘤微环境，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 2.2 抑制异常激活的信号通路：针对DE-DLBCL中异常激活的关键信号通路，如NF-κB、JAK-STAT等，开发相应的小分子抑制剂，抑制肿瘤细胞的增殖和耐药性。 2.3 逆转表观遗传学改变：针对DE-DLBCL中异常的表观遗传学改变，如DNA甲基化、组蛋白修饰等，开发相应的表观遗传学药物，如DNA甲基化转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，逆转表观遗传学的改变，恢复基因的正常表达和功能。 2.4 抑制药物外排泵：针对DE-DLBCL中外排泵的过表达，开发相应的抑制剂，如P-gp抑制剂、MRP抑制剂等，抑制外排泵的功能，提高化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，减少耐药性的产生。

DE-DLBCL治疗耐药性的逆转策略 对于已经出现耐药性的DE-DLBCL患者，可以采取以下逆转策略： 3.1 个体化治疗：根据患者的基因突变、蛋白表达等特征，制定个体化的治疗方案，如靶向治疗、免疫治疗等，提高治疗效果，减少耐药性的产生。 3.2 联合治疗：将传统的化疗药物与新药（如靶向药物、免疫调节剂等）联合应用，发挥协同作用，提高治疗效果，减少耐药性的产生。 3.3 耐药性监测：定期监测患者肿瘤细胞的耐药性标志物，如P-gp、MRP等，评估耐药性的变化，及时调整治疗方案。

总之，DE-DLBCL的治疗耐药性是一个复杂的过程，涉及多种因素和机制。通过深入研究这些耐药机制，并开发相应的预防和逆转策略，有望提高DE-DLBCL患者的治疗效果和预后。同时，也需要加强DE-DLBCL的早期诊断和筛查，及时发现和治疗，减少耐药性的产生。

钱恒君

宜宾市第二人民医院肿瘤院区