KrasG12C的NSCLC目前一线治疗方案的最新进展？

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的大约85%。其中，KRAS基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因改变之一，特别是在肺腺癌中。KRAS G12C突变作为KRAS突变中的一种特定类型，其在NSCLC中的发生频率约为13%。近年来，针对KRAS G12C突变的NSCLC治疗取得了显著进展，本文将对目前KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗方案的最新进展进行综述。

1. KRAS G12C突变的特点

KRAS基因是一种小GTP酶，参与细胞信号传导，调节细胞增殖、分化和存活。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。由于KRAS蛋白的“开关”（GTPase活性）难以被抑制，KRAS突变一度被认为是“不可成药”的靶点。然而，针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂的发现，为KRAS突变NSCLC的治疗带来了新的希望。

2. KRAS G12C抑制剂的研发

针对KRAS G12C突变的抑制剂主要通过共价结合突变位点的半胱氨酸残基，将KRAS蛋白锁定在失活状态，从而抑制其下游信号通路的激活。目前，已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床研究阶段，其中最具代表性的是sotorasib（AMG 510）和adagrasib（MRTX849）。

Sotorasib（AMG 510）

：Sotorasib是全球首个获得批准上市的KRAS G12C抑制剂，于2021年获FDA批准用于治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC。其在CodeBreaK 100研究中显示出良好的疗效和安全性，客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

Adagrasib（MRTX849）

：Adagrasib是另一个处于临床研究阶段的KRAS G12C抑制剂。在KRYSTAL-1研究中，Adagrasib显示出较高的ORR（43%）和中位PFS（6.5个月），且具有良好的耐受性。

3. 联合治疗策略

除了单药治疗，KRAS G12C抑制剂与其他药物的联合治疗也是当前研究的热点。联合治疗策略旨在提高疗效，克服耐药，并扩大治疗人群。

联合免疫治疗

：免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）与KRAS G12C抑制剂的联合治疗在初步研究中显示出一定的疗效和安全性，但仍需进一步的临床研究验证。

联合其他靶向治疗

：如与EGFR抑制剂、MEK抑制剂等的联合治疗，旨在通过阻断多个信号通路来提高疗效。

4. 个体化治疗的重要性

由于KRAS G12C突变NSCLC患者存在异质性，个体化治疗显得尤为重要。通过基因检测确定KRAS G12C突变状态，结合患者的临床特征和肿瘤生物学行为，制定个体化治疗方案，有助于提高治疗效果和患者生活质量。

5. 结语

综上所述，针对KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗已取得显著进展，以KRAS G12C抑制剂为代表的靶向治疗为患者带来了新的治疗选择。然而，如何优化治疗方案，提高疗效，减少耐药，仍是未来的研究方向。同时，个体化治疗和多学科综合治疗模式也将为KRAS G12C突变NSCLC患者带来更多获益。

王辉

上海市第十人民医院