肺癌 RET 靶向治疗：精准医学的新探索

肺癌作为一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。近年来，随着分子生物学技术的迅速发展，肺癌的个体化治疗逐渐成为研究的热点。其中，RET基因融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）中的一个关键驱动基因，其靶向治疗的研究进展备受瞩目。本文将从RET基因融合的特点、检测方法、靶向治疗药物及其临床应用等方面进行详细介绍，以期为临床医生和患者提供更多的治疗选择。

RET基因融合的特点及流行病学 RET基因位于人类第10号染色体上，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。在肺癌中，RET基因融合是一种较为罕见的驱动基因变异，发生率约为1-2%。RET基因融合主要发生在非小细胞肺癌中，尤其是在肺腺癌患者中。研究发现，RET基因融合与吸烟史、性别、年龄等因素无明显相关性，提示RET基因融合肺癌可能是一种独特的肺癌亚型。

RET基因融合的检测方法 目前，检测RET基因融合的方法主要包括荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）等。其中，FISH和RT-PCR是检测RET基因融合的“金标准”，具有较高的特异性和敏感性。然而，这两种方法的操作复杂、成本较高，限制了其在临床上的广泛应用。相比之下，NGS技术具有高通量、低成本的优点，能够同时检测多种基因变异，已成为RET基因融合检测的重要手段。

RET靶向治疗药物的研究进展 近年来，针对RET基因融合的靶向治疗药物研究取得了显著进展。目前已有多个RET抑制剂进入临床研究阶段，主要包括塞尔帕替尼（Selpercatinib）、普拉替尼（Pralsetinib）和卡博替尼（Cabozantinib）等。这些药物通过特异性抑制RET激酶的活性，从而阻断肿瘤细胞的增殖和生存信号，达到抗肿瘤的目的。

塞尔帕替尼是一种高选择性的RET抑制剂，其Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，塞尔帕替尼治疗RET基因融合阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到68%，中位无进展生存期（PFS）为17个月，显示出良好的疗效和安全性。基于这些数据，塞尔帕替尼已获得美国FDA批准用于治疗RET基因融合阳性NSCLC患者。

普拉替尼同样是一种高选择性的RET抑制剂，其Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，普拉替尼治疗RET基因融合阳性NSCLC患者的ORR达到77%，中位PFS为16个月。此外，普拉替尼还显示出良好的脑转移疗效，为RET基因融合阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。

卡博替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，卡博替尼治疗RET基因融合阳性NSCLC患者的ORR为26%，中位PFS为7个月。虽然卡博替尼的疗效不及塞尔帕替尼和普拉替尼，但仍为RET基因融合阳性NSCLC患者提供了一种治疗选择。

RET靶向治疗药物的临床应用及展望 随着RET靶向治疗药物的不断涌现，RET基因融合阳性NSCLC患者的治疗选择日益丰富。然而，临床上仍存在一些挑战，如药物耐药、不良反应等问题。未来，我们需要进一步探索RET靶向治疗的最佳治疗方案，包括药物联合应用、剂量调整等，以提高疗效、减少不良反应。此外，针对RET基因融合阳性NSCLC患者的早期诊断、精准分型等研究也亟待加强，以实现个体化治疗的目标。

总之，RET靶向治疗为RET基因融合阳性NSCLC患者提供了一种新的治疗手段。随着更多RET抑制剂的上市，以及临床研究的不断深入，我们有理由相信，RET靶向治疗将在肺癌精准医学领域发挥越来越重要的作用。

王海涛

天津医科大学第二医院