胆管癌的免疫治疗：机制与进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中较为常见，对胆管癌的治疗策略和预后有着重要影响。近年来，随着免疫治疗的兴起，针对FGFR突变的胆管癌患者的治疗也取得了一定的进展。本文将探讨胆管癌的免疫治疗机制及其最新研究进展。

一、胆管癌的流行病学和FGFR突变特点

胆管癌发病率约占所有消化系统肿瘤的3%，预后较差，5年生存率不到10%。FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR突变在胆管癌中的比例约为10-20%，其中FGFR2融合突变最为常见。FGFR突变与胆管癌的侵袭性和化疗耐药性密切相关。

二、胆管癌免疫微环境

胆管癌的免疫微环境复杂，存在多种免疫抑制细胞和免疫抑制分子，如调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和程序性死亡配体1（PD-L1）等。这些因素共同导致胆管癌免疫逃逸，限制了免疫治疗的效果。研究发现，FGFR突变胆管癌中PD-L1表达水平较高，提示FGFR突变可能与胆管癌的免疫逃逸有关。

三、胆管癌免疫治疗机制

胆管癌免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞治疗等。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性。FGFR抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖和存活，同时促进肿瘤抗原释放和树突状细胞（DC）成熟，增强肿瘤特异性T细胞反应。肿瘤疫苗和细胞治疗通过激活或增强机体的抗肿瘤免疫应答，发挥治疗作用。

四、FGFR突变胆管癌的免疫治疗进展

免疫检查点抑制剂：多项临床研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在胆管癌中具有一定的疗效，但整体应答率不高。FGFR突变胆管癌患者可能对免疫检查点抑制剂更为敏感，但仍需进一步研究证实。

FGFR抑制剂：FGFR抑制剂单药治疗FGFR突变胆管癌显示出一定的疗效，但部分患者会出现耐药。联合免疫检查点抑制剂治疗FGFR突变胆管癌可能提高疗效，但仍需开展更多临床研究。

细胞治疗：目前针对FGFR突变胆管癌的细胞治疗研究尚处于早期阶段，但已有研究显示，T细胞受体（TCR）-T细胞或嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗可能对FGFR突变胆管癌有效。

五、合理用药及未来展望

针对FGFR突变胆管癌患者的免疫治疗，应综合考虑患者的肿瘤负荷、免疫微环境、基础疾病等因素，制定个体化治疗方案。同时，应加强多学科合作，开展更多临床研究，探索免疫治疗的最佳组合和用药时机。未来，随着对胆管癌免疫微环境和FGFR突变机制的深入研究，免疫治疗有望为FGFR突变胆管癌患者带来更好的治疗效果。

黄志勇

华中科技大学同济医学院附属同济医院