靶向治疗和免疫治疗在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中的优势和局限性是什么？

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，具有高度的异质性，预后差异较大。随着分子生物学和免疫学的进步，靶向治疗和免疫治疗为DLBCL的治疗提供了新的策略。本文将探讨这两种治疗方法的优势和局限性。

一、靶向治疗在DLBCL中的应用

靶向治疗是指针对肿瘤细胞特有的分子标志物，通过特异性药物阻断其功能，从而抑制肿瘤生长的治疗方法。在DLBCL中，靶向治疗主要包括以下几个方面：

抗CD20单克隆抗体：CD20是B细胞表面的特异性标志物，抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）能够特异性结合CD20，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）杀伤DLBCL细胞。利妥昔单抗联合CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）已成为DLBCL的标准一线治疗方案，显著提高了患者的完全缓解率和总生存率。

BCL-2抑制剂：BCL-2是凋亡抑制蛋白家族成员，高表达于DLBCL细胞中，能够抑制细胞凋亡。BCL-2抑制剂（如维奈托克）通过模拟BCL-2的抑制因子BIM，拮抗BCL-2的抗凋亡作用，诱导DLBCL细胞凋亡。维奈托克单药或联合其他药物在复发难治DLBCL中取得了一定的疗效。

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂：PI3K/AKT/mTOR信号通路在DLBCL的发生发展中发挥重要作用。该通路的激活可促进DLBCL细胞的增殖、生存和侵袭。PI3K抑制剂（如伊布替尼）和mTOR抑制剂（如依维莫司）在部分DLBCL亚型中显示出抗肿瘤活性。

然而，靶向治疗在DLBCL中也存在一些局限性：

肿瘤异质性：DLBCL具有高度的异质性，不同患者的肿瘤细胞可能表达不同的分子标志物，导致靶向治疗的疗效存在差异。

耐药性：部分DLBCL细胞可通过多种机制产生对靶向治疗药物的耐药性，如药物外排泵的上调、信号通路的旁路激活等。

毒副反应：靶向治疗药物可引起一些毒副反应，如利妥昔单抗可引起输液反应、感染等，BCL-2抑制剂可引起肿瘤溶解综合征等。

二、免疫治疗在DLBCL中的应用

免疫治疗是指通过激活或增强机体免疫系统，识别和杀伤肿瘤细胞的治疗方法。在DLBCL中，免疫治疗主要包括以下几个方面：

免疫检查点抑制剂：免疫检查点如PD-1/PD-L1和CTLA-4是负性免疫调节分子，可抑制T细胞的激活。免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗和阿特珠单抗）能够阻断免疫检查点的负性调节，增强T细胞的抗肿瘤活性。在部分复发难治DLBCL中，免疫检查点抑制剂单药或联合其他药物治疗取得了一定的疗效。

CAR-T细胞治疗：CAR-T细胞治疗是指将患者自身的T细胞在体外进行基因工程改造，使其表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），然后将改造后的T细胞回输给患者，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。在部分复发难治DLBCL中，CD19-CAR-T细胞治疗取得了显著的疗效。

疫苗治疗：疫苗治疗是指通过接种肿瘤抗原疫苗，激活机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤。在DLBCL中，疫苗治疗尚处于临床研究阶段。

然而，免疫治疗在DLBCL中也存在一些局限性：

疗效预测：目前尚缺乏有效的生物标志物预测DLBCL患者对免疫治疗的疗效，导致部分患者可能无法从免疫治疗中获益。

毒副反应：免疫治疗可引起一些免疫相关毒副反应，如免疫相关性肺炎、肝炎、肠炎等，严重者可危及患者生命。

经济负担：免疫治疗药物价格昂贵，给患者带来较大的经济负担。

总之，靶向治疗和免疫治疗为DLBCL的治疗提供了新的选择，但仍存在一定的局限性。未来，我们需要进一步探索DLBCL的分子机制，开发新的治疗靶点和生物标志

剡晓波

粤北人民医院本部