肝内胆管癌（ICC）：FGFR2靶向治疗的科学曙光

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，约占所有原发性肝脏肿瘤的10%至15%。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）在肿瘤发生发展中的作用逐渐被认识，FGFR2靶向治疗成为ICC治疗的新希望。

一、FGFR2基因融合在ICC中的地位

FGFR2基因融合是一种常见的基因变异形式，它涉及FGFR2基因与其他基因的融合，导致FGFR2蛋白功能异常活化，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。研究发现，FGFR2基因融合在ICC中的发生率约为10%至20%，成为ICC治疗的重要靶点。

二、FGFR2靶向治疗的机制

FGFR2靶向治疗主要通过抑制FGFR2蛋白的活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，FGFR2靶向治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体两大类。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：通过竞争性结合FGFR2的ATP结合位点，抑制FGFR2的酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。

单克隆抗体：通过特异性结合FGFR2蛋白的细胞外结构域，阻断FGFR2与其配体的结合，抑制FGFR2的活化和下游信号通路。

三、FGFR2靶向治疗的临床研究进展

近年来，多项临床研究证实了FGFR2靶向治疗在ICC中的疗效和安全性。

一项国际多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究（FIGHT-202）显示，FGFR2抑制剂（Pemigatinib）相较于安慰剂，显著延长了FGFR2基因融合阳性ICC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），成为首个获批用于FGFR2基因融合阳性ICC患者的靶向治疗药物。

另一项国际多中心、单臂的Ⅱ期临床研究（ICONIC）证实，FGFR2抑制剂（Infigratinib）在FGFR2基因融合阳性ICC患者中显示出良好的疗效和可控的毒性。

此外，多项研究正在探索FGFR2靶向治疗与其他治疗手段（如化疗、免疫治疗等）的联合应用，以进一步提高ICC患者的治疗效果。

四、FGFR2靶向治疗面临的挑战

尽管FGFR2靶向治疗在ICC中显示出良好的应用前景，但仍面临一些挑战：

FGFR2基因融合的检测：目前FGFR2基因融合的检测方法存在一定的局限性，如检测敏感性和特异性不足等，需要进一步优化和标准化。

耐药性问题：随着FGFR2靶向治疗的广泛应用，部分患者可能出现耐药性，需要探索新的治疗策略。

个体化治疗：不同患者的FGFR2基因融合类型和丰度存在差异，需要根据患者的基因特征制定个体化的治疗方案。

总之，FGFR2靶向治疗为ICC患者带来了新的治疗选择，但仍需要在临床实践中不断探索和优化。随着分子生物学技术的不断进步，相信未来FGFR2靶向治疗将在ICC治疗中发挥更大的作用。

张晓利

新乡医学院第三附属医院