肺癌kras突变的治疗进展

近年来，随着分子生物学的飞速发展，肿瘤的分子分型和靶向治疗逐渐成为研究的热点。KRAS基因是肺癌中最常见的突变基因之一，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变的发生率约为25%。KRAS基因突变与肿瘤的进展、预后不良以及对某些化疗药物的耐药性密切相关。因此，针对KRAS基因突变的肺癌患者，研发有效的靶向治疗药物具有重要意义。本文将重点介绍KRAS突变肺癌的药物治疗进展。

KRAS基因突变的特点 KRAS基因编码的蛋白属于RAS蛋白家族，是细胞信号传导中的关键分子。KRAS基因突变主要发生在第12、13、61等密码子，其中G12C突变最为常见。KRAS突变导致KRAS蛋白持续激活，进而激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，因此针对KRAS突变的靶向治疗一直是研究的难点。

KRAS突变肺癌的药物治疗进展 1. KRAS G12C抑制剂 近年来，针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂的研发取得了重要进展。Sotorasib（AMG 510）是一种高选择性的KRAS G12C抑制剂，通过与突变KRAS蛋白的活性位点结合，抑制其活性，从而阻断下游信号通路的激活。多项临床研究证实，Sotorasib治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，客观缓解率可达36%，中位无进展生存期（PFS）可达6.8个月，显示出良好的疗效和安全性。

Adagrasib（MRTX849）是另一种KRAS G12C抑制剂，其分子结构与Sotorasib不同，但同样能够抑制突变KRAS蛋白的活性。I/II期临床研究结果显示，Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，客观缓解率达45%，中位PFS可达6.5个月。目前Adagrasib已获得FDA批准上市，用于治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者。

KRAS G12D抑制剂 KRAS G12D突变是非小细胞肺癌中常见的另一种突变类型。目前针对KRAS G12D突变的抑制剂研发尚处于早期阶段。JNJ-74699157（ARS-3248）是一种口服小分子KRAS G12D抑制剂，体外研究显示其能够抑制突变KRAS蛋白的活性，并在动物模型中抑制肿瘤生长。然而，目前尚缺乏JNJ-74699157在肺癌患者中的临床研究数据。

KRAS共价抑制剂 共价抑制剂通过与KRAS蛋白的特定氨基酸残基形成共价键，从而抑制KRAS蛋白的活性。BI 1701963是一种KRAS共价抑制剂，体外研究证实其能够抑制KRAS G12C、G12D等突变蛋白的活性。然而，目前尚缺乏BI 1701963在肺癌患者中的临床研究数据。

联合治疗 由于KRAS突变肺癌患者往往存在多条信号通路的激活，因此单一靶向治疗往往疗效有限。近年来，针对KRAS突变肺癌的联合治疗策略逐渐成为研究热点。多项临床研究证实，KRAS G12C抑制剂联合MEK抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等药物治疗KRAS突变NSCLC患者，能够提高客观缓解率，延长PFS。

总结 KRAS基因突变是非小细胞肺癌中常见的驱动基因突变之一，针对KRAS突变的靶向治疗一直是肺癌治疗领域的难点。近年来，针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂的研发取得了重要进展，为KRAS突变肺癌患者带来了新的治疗选择。未来，针对KRAS突变肺癌的联合治疗策略有望进一步提高疗效，改善患者的预后。同时，针对KRAS G12D等其他突变类型的抑制剂研发也在积极进行中，有望为更多KRAS突变肺癌患者带来获益。

李硕

山东省公共卫生临床中心蟠龙山院区