晚期肝内胆管癌治疗：综合策略与进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但由于早期症状不明显，预后较差，常被诊断为晚期，给治疗带来极大挑战。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中较为常见，特别是在肝内胆管癌中。本文将综合介绍FGFR突变的肝内胆管癌的晚期治疗策略和最新进展。

一、FGFR突变在胆管癌中的作用

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其异常激活在多种肿瘤中扮演着重要角色。FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，其中FGFR2基因融合是最常见的突变形式。研究表明，FGFR突变胆管癌具有独特的分子特征和临床表型，包括更高的肿瘤分级、更差的预后以及对化疗的抵抗性。

二、晚期肝内胆管癌的传统治疗

对于晚期肝内胆管癌，传统治疗主要依赖于化疗。常用的化疗方案包括吉西他滨联合顺铂，但客观反应率并不理想，且毒副反应较重。近年来，随着对胆管癌分子机制的深入了解，靶向治疗和免疫治疗逐渐成为新的治疗选择。

三、靶向FGFR的药物治疗

针对FGFR突变的胆管癌，开发了一系列FGFR抑制剂，如Infigratinib、Pemigatinib和Futibatinib等。这些药物通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻止肿瘤细胞的增殖和存活。临床研究显示，FGFR抑制剂在FGFR突变的胆管癌患者中显示出较高的反应率和较好的耐受性，特别是对于FGFR2基因融合的患者，反应率可达30-40%。

四、免疫治疗的探索

免疫治疗在多种肿瘤中取得了突破性进展，但在胆管癌中的应用仍处于探索阶段。PD-1/PD-L1抑制剂在胆管癌中的疗效有限，部分原因是胆管癌微环境中免疫抑制性细胞较多，如调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）。针对FGFR突变胆管癌的免疫治疗策略，包括联合FGFR抑制剂、疫苗治疗和细胞治疗等，正在开展相关临床研究。

五、综合治疗策略

晚期肝内胆管癌的治疗需要综合考虑患者的分子特征、肿瘤负荷和身体状况。目前，综合治疗策略主要包括：

靶向治疗：对于FGFR突变的患者，FGFR抑制剂可以作为一线治疗选择，尤其是对于化疗不耐受或化疗失败的患者。

免疫治疗：对于PD-L1高表达或微卫星不稳定（MSI-H）的患者，可以考虑免疫治疗，但需进一步研究其疗效和安全性。

化疗：对于无FGFR突变和免疫治疗指征的患者，化疗仍是主要的治疗手段，但需根据患者的耐受性和反应调整化疗方案。

局部治疗：对于部分肝内胆管癌患者，可以考虑局部治疗，如射频消融、微波消融或肝动脉化疗栓塞（TACE），以控制局部病灶。

六、康复治疗

晚期胆管癌患者常伴有疼痛、消瘦、肝功能不全等症状，严重影响生活质量。康复治疗的目标是缓解症状、改善生活质量和延长生存期。康复治疗包括：

营养支持：针对消瘦和营养不良的患者，提供个体化的营养支持方案，包括肠内营养和肠外营养。

疼痛管理：采用多模式镇痛方案，包括阿片类药物、非甾体抗炎药和神经调节治疗，以控制疼痛并减少副作用。

肝功能保护：使用肝保护药物，如腺苷蛋氨酸、硫酸镁等，以改善肝功能和减轻黄疸。

心理支持：提供心理咨询和支持，帮助患者应对焦虑、抑郁等心理问题，提高治疗依从性和生活质量。

总之，晚期肝内胆管癌的治疗需要综合考虑多种因素，制定个体化的治疗计划。随着对FGFR突变胆管癌分子机制的深入了解，靶向治疗和免疫治疗为胆管癌患者带来了新的希望。未来，多学科综合治疗和个体化治疗将是胆管癌治疗的主要方向。

潘飞

山东省肿瘤防治研究院