肝内胆管癌（ICC）：FGFR2靶向治疗的科学曙光

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肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种起源于肝脏内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后极差。由于ICC早期症状不明显且缺乏有效的筛查手段，大多数患者在确诊时已处于疾病晚期，导致治疗选择受限。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在ICC中的作用越来越受到重视，FGFR2靶向治疗为ICC患者带来了新的治疗希望。

FGFR突变在ICC中的作用

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员组成，它们通过与相应的配体结合，激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化和存活等过程。FGFR基因突变、融合、扩增等异常激活FGFR信号通路，与多种癌症的发生发展密切相关。

在ICC中，FGFR2基因突变较为常见，约占所有ICC患者的10-20%。FGFR2基因突变导致FGFR2蛋白过表达或异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制凋亡，增加肿瘤侵袭性和转移能力。

FGFR2靶向治疗的机制

FGFR2靶向治疗主要通过以下机制抑制ICC肿瘤细胞的生长：

竞争性抑制：FGFR2靶向药物与FGFR2的ATP结合位点竞争性结合，阻断FGFR2与其配体的结合，抑制下游信号通路的激活。

抑制肿瘤血管生成：FGFR2靶向药物通过抑制FGFR2信号通路，减少肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，抑制肿瘤生长。

促进肿瘤细胞凋亡：FGFR2靶向药物通过抑制FGFR2信号通路，促进肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤细胞数量。

增强免疫监视：FGFR2靶向药物可能通过调节肿瘤微环境，增强机体对肿瘤的免疫监视，提高机体抗肿瘤能力。

FGFR2靶向治疗的临床研究进展

近年来，多项FGFR2靶向治疗药物在ICC中的临床研究取得了积极进展。例如，FGFR抑制剂Pemigatinib和Infigratinib在携带FGFR2基因突变的ICC患者中显示出较好的疗效和可接受的安全性。

Pemigatinib：一项II期临床研究（FIGHT-202）纳入了107例FGFR2基因突变的ICC患者，结果显示，Pemigatinib治疗的客观缓解率为35.5%，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，中位总生存期（OS）为21.1个月。

Infigratinib：一项II期临床研究（PROOF）纳入了71例FGFR2基因突变的ICC患者，结果显示，Infigratinib治疗的客观缓解率为23.9%，中位PFS为7.3个月，中位OS为12.8个月。

这些研究结果表明，FGFR2靶向治疗为携带FGFR2基因突变的ICC患者提供了一种新的治疗选择，有望改善这部分患者的预后。

FGFR2靶向治疗的挑战与展望

尽管FGFR2靶向治疗在ICC中显示出较好的疗效，但仍面临一些挑战：

耐药问题：部分患者在FGFR2靶向治疗后出现耐药，可能与肿瘤细胞FGFR2基因二次突变、旁路激活等机制有关。未来需要进一步探索克服耐药的策略。

精准治疗：FGFR2靶向治疗主要适用于携带FGFR2基因突变的ICC患者，如何更精准地筛选这部分患者，提高治疗的针对性和有效性，是未来研究的重要方向。

联合治疗：FGFR2靶向治疗联合化疗、免疫治疗等其他治疗手段，可能进一步提高疗效，需要进一步探索合理的联合治疗方案。

总之，FGFR2靶向治疗为ICC患者带来了新的治疗希望，但仍需在耐药机制、精准治疗和联合治疗等方面进行深入研究，以进一步提高FGFR2靶向治疗的疗效和安全性，造福更多ICC患者。

曹蕾

江苏省人民医院