RET融合阳性的非小细胞肺癌的治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的85%。在这类肺癌中，RET基因融合作为一种特定的分子亚型，其发生率约为1-2%。近年来，针对RET融合阳性NSCLC的治疗取得了显著进展。本文将详细探讨RET融合阳性NSCLC的发病机制、诊断方法及当前的治疗策略。

一、RET融合阳性NSCLC的发病机制

RET基因融合是一种染色体重排事件，导致RET基因与其他基因融合，形成异常蛋白。这种融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。RET融合阳性NSCLC的发病机制主要涉及以下几个方面：

细胞信号传导异常：RET融合蛋白通过激活下游的信号传导途径，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，导致细胞增殖、分化和凋亡失衡。

肿瘤微环境改变：RET融合阳性NSCLC肿瘤微环境中，肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞等成分发生改变，促进肿瘤的生长和侵袭。

遗传不稳定性：RET融合阳性NSCLC患者往往存在较高的遗传不稳定性，导致肿瘤异质性增加，影响治疗效果。

二、RET融合阳性NSCLC的诊断方法

组织学检测：通过手术或活检获取肿瘤组织标本，利用免疫组化、荧光原位杂交（FISH）等方法检测RET基因融合。

液体活检：通过检测患者血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTCs），可无创性地检测RET基因融合状态。

基因测序：利用高通量测序技术，对肿瘤组织或液体活检样本进行全基因组或靶向基因测序，以鉴定RET基因融合事件。

三、RET融合阳性NSCLC的治疗策略

靶向治疗：针对RET融合蛋白的酪氨酸激酶活性，开发了一系列RET抑制剂。目前已有多个RET抑制剂在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，如塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）等。

免疫治疗：RET融合阳性NSCLC患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。已有研究显示，RET抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂可提高治疗效果。

化疗：对于RET抑制剂不耐受或耐药的患者，传统的化疗仍然是一个重要的治疗选择。常用的化疗药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇等。

放疗：对于局部晚期不可手术切除的RET融合阳性NSCLC患者，放疗可作为局部控制手段，与靶向治疗或化疗联合应用。

个体化治疗：根据患者的基因突变谱、肿瘤负荷、治疗反应等因素，制定个体化的治疗方案，以提高治疗效果和患者生活质量。

总之，RET融合阳性NSCLC作为一种特定的分子亚型，其治疗策略正朝着精准化、个体化方向发展。随着对RET融合阳性NSCLC发病机制的深入认识和新药物的不断开发，患者的生存预后有望得到进一步改善。未来，我们需要继续开展大规模、前瞻性的临床研究，以验证现有治疗策略的有效性和安全性，并探索新的治疗靶点和组合方案。

毕迎惠

青岛市市立医院本部