边缘区淋巴瘤最新靶向药物研究方向与进展

边缘区B细胞淋巴瘤（MZL）是一种起源于淋巴结边缘区B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL的约5%。MZL的进展缓慢，预后相对较好，但治疗手段相对有限。近年来，随着分子生物学和药物研发技术的进步，针对MZL的靶向治疗研究取得了一系列进展。本文将对MZL的最新靶向药物研究方向进行综述。

靶向CD20的单克隆抗体 CD20是B细胞表面的一种特异性标志物，主要表达于成熟B细胞。利妥昔单抗（Rituximab）是第一个针对CD20的单克隆抗体，已广泛应用于B细胞NHL的治疗。利妥昔单抗通过直接诱导B细胞凋亡、激活免疫细胞杀伤B细胞和抑制B细胞增殖等多种机制发挥抗肿瘤作用。多项临床研究证实，利妥昔单抗联合化疗方案（如R-CHOP）可显著提高MZL患者的疗效。除利妥昔单抗外，还有多种新型CD20单抗正在研发中，如奥法木单抗（Ofatumumab）和奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）等，初步研究显示这些新型单抗具有更好的疗效和安全性。

PI3Kδ抑制剂 磷脂酰肌醇3激酶δ亚型（PI3Kδ）在B细胞的信号传导中发挥重要作用，PI3Kδ突变或过表达与多种B细胞NHL的发生发展密切相关。PI3Kδ抑制剂通过阻断PI3Kδ信号通路，抑制B细胞的增殖和存活。目前，已有多个PI3Kδ抑制剂进入临床研究阶段，如伊普利单抗（Idelalisib）、杜卡利单抗（Duvelisib）和乌米利单抗（Umbralisib）等。初步研究显示，这些药物单药或联合化疗方案治疗MZL均取得良好疗效，不良反应可耐受。

BTK抑制剂 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键分子，BTK突变或过表达可促进B细胞NHL的增殖和存活。BTK抑制剂通过阻断BCR信号通路，抑制B细胞NHL的生长。伊布替尼（Ibrutinib）是第一个上市的BTK抑制剂，已被批准用于治疗多种B细胞NHL。多项研究证实，伊布替尼单药或联合其他药物方案治疗MZL均取得良好疗效和安全性。除伊布替尼外，还有多个新型BTK抑制剂正在研发中，如阿卡替尼（Acalabrutinib）和泽布替尼（Zanubrutinib）等。

免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂通过阻断免疫抑制信号通路，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤功能。PD-1/PD-L1抑制剂是一类重要的免疫检查点抑制剂，已被证实对多种实体瘤和血液肿瘤具有良好疗效。然而，PD-1/PD-L1抑制剂在MZL中的疗效尚不明确。近期有研究显示，MZL患者肿瘤组织中PD-L1表达率较低，可能限制了PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。未来，可进一步探索PD-1/PD-L1抑制剂与其他药物的联合应用，以提高MZL的疗效。

细胞治疗 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是一种新型的细胞治疗手段，通过将肿瘤特异性抗原的受体转导入T细胞，使其获得识别和杀伤肿瘤细胞的能力。近年来，CAR-T治疗已在多种血液肿瘤中取得突破性进展。然而，CAR-T治疗在MZL中的应用尚处于起步阶段。未来，可进一步探索针对MZL特异抗原的CAR-T治疗，以提高MZL的疗效和安全性。

总之，随着分子生物学和药物研发技术的进步，针对MZL的靶向治疗研究取得了一系列进展。未来，可进一步探索多种新药和新疗法在MZL中的应用，以提高MZL的疗效和安全性，改善患者预后。同时，也应重视个体化治疗策略的制定，根据患者的分子遗传学特征和临床表现，选择最合适的治疗方案。

严家芹

郑州大学第一附属医院