KRAS G12C 的原理

KRAS基因是细胞内信号传导过程中的关键调节因子，其突变与多种癌症的发生、发展密切相关。在众多KRAS突变中，G12C突变尤其受到关注，因为它在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率较高，并且近年来针对该突变的治疗取得了显著进展。本文将深入解析KRAS G12C突变的原理及其治疗策略。

KRAS G12C突变的生物学基础

KRAS基因编码的蛋白质是ras家族成员之一，该家族还包括HRAS和NRAS。这些蛋白质主要参与细胞生长和分裂的调控，通过将接收到的细胞外信号传递给细胞内的多种分子，从而影响细胞的行为。KRAS蛋白通过与GDP结合保持其非活性状态，当接收到信号后，通过与GTP的交换转变为活性状态，进而激活下游信号通路。

G12C突变是指KRAS基因第12位密码子上的甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）替代。这种突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，无法回到非活性状态，从而持续激活下游信号通路，促进细胞的无序增殖，最终导致癌症的发生。

KRAS G12C突变的治疗策略

由于KRAS G12C突变导致的持续激活状态，传统的化疗和放疗效果不佳。因此，针对KRAS G12C突变的治疗策略主要集中在两个方面：一是开发小分子药物直接抑制KRAS G12C蛋白的活性；二是通过靶向KRAS G12C下游信号通路的抑制剂来阻断异常信号传导。

直接抑制KRAS G12C蛋白活性

针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂的开发是近年来的研究热点。这些抑制剂通过与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，将GDP固定在蛋白上，阻止其转变为GTP结合状态，从而抑制KRAS G12C的持续激活。这种策略的代表性药物包括Sotorasib和Adagrasib。

靶向KRAS G12C下游信号通路的抑制剂

KRAS G12C突变激活的下游信号通路主要包括MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等。通过抑制这些通路的关键节点，可以阻断由KRAS G12C突变引起的异常信号传导，从而抑制肿瘤的生长。常用的抑制剂包括MEK抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂等。

治疗进展与挑战

虽然针对KRAS G12C突变的治疗取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。首先，KRAS G12C抑制剂可能会引起耐药性，需要进一步研究其耐药机制并开发克服耐药的策略。其次，KRAS G12C抑制剂的副作用也需要关注，如腹泻、皮疹等，需要通过药物设计和剂量调整来减轻这些副作用。

结论

KRAS G12C突变在非小细胞肺癌等癌症中扮演着重要的角色，针对该突变的治疗策略为癌症患者带来了新的希望。随着研究的深入，未来可能会有更多的治疗手段被开发出来，以提高患者的生活质量和生存率。同时，对于KRAS G12C突变的检测和监测也将成为个体化治疗的重要组成部分，有助于实现精准医疗。

邢士超

余姚市人民医院城东院区