KRAS G12C基因肺癌患者的治疗

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见，尤其是在西方人群中，约25%的肺腺癌患者携带KRAS突变。KRAS G12C突变是KRAS突变中的一个重要亚型，其在肺腺癌中的发生率约为13%。KRAS G12C突变患者预后较差，且传统的靶向治疗对KRAS突变肺癌患者效果有限。然而，随着新药研发的不断进展，KRAS G12C突变肺癌患者的治疗已迎来新的曙光。

一、KRAS G12C突变肺癌的特点

1.生物学特性：KRAS G12C突变是一种点突变，发生在KRAS基因的第12位密码子上，导致编码的蛋白质在该位点发生氨基酸替换。KRAS蛋白是RAS家族成员之一，参与细胞信号转导，调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续激活，促进肿瘤细胞增殖。

2.临床特征：KRAS G12C突变肺癌患者多为吸烟者或有吸烟史，以肺腺癌为主，常见于中老年男性。KRAS G12C突变肺癌患者的肿瘤侵袭性强，易发生转移，预后较差。

二、KRAS G12C突变肺癌的传统治疗

1.化疗：对于KRAS G12C突变肺癌患者，传统的化疗疗效有限。一项研究显示，KRAS突变肺癌患者接受一线化疗的中位无进展生存期（PFS）仅4.7个月，总生存期（OS）9.9个月。

2.免疫治疗：KRAS G12C突变肺癌患者对免疫检查点抑制剂的反应较差。一项研究显示，KRAS G12C突变肺癌患者接受帕博利珠单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）仅3.2%，中位PFS仅2.1个月。

三、KRAS G12C突变肺癌的药物治疗新进展

1.KRAS G12C抑制剂：针对KRAS G12C突变的靶向治疗是近年来研究的热点。KRAS G12C抑制剂通过共价结合KRAS G12C突变蛋白，促使其进入非活性状态，从而抑制肿瘤细胞增殖。目前，已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床研究阶段。

CodeBreaK 100研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，旨在评估KRAS G12C抑制剂Sotorasib（AMG 510）治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，Sotorasib治疗的客观缓解率（ORR）达36%，疾病控制率（DCR）达81%，中位无进展生存期（PFS）达6.8个月，中位总生存期（OS）达12.5个月。Sotorasib已于2021年获FDA批准上市，成为首个获批用于KRAS G12C突变肺癌患者的靶向治疗药物。

2.联合治疗：KRAS G12C抑制剂与其他药物的联合治疗也是研究的热点。研究显示，KRAS G12C抑制剂联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等可进一步增强疗效。CodeBreaK 200研究评估了Sotorasib联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效和安全性，目前正在进行中。

3.克服耐药：KRAS G12C抑制剂治疗后可能出现耐药，机制包括KRAS G12C突变蛋白的重新激活、旁路信号通路的激活等。针对耐药机制开发新药是未来研究的重点。

四、总结

KRAS G12C突变肺癌患者预后较差，传统治疗疗效有限。KRAS G12C抑制剂的问世为KRAS G12C突变肺癌患者带来新的治疗选择。未来，KRAS G12C抑制剂的联合治疗、克服耐药等研究将进一步改善KRAS G12C突变肺癌患者的预后。我们期待更多新药的问世，为KRAS G12C突变肺癌患者带来生的希望。

江刚

湖南省人民医院天心阁院区