结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续上升。KRAS基因突变作为结直肠癌中常见的分子事件，对患者的治疗选择和预后具有重要影响。本文将详细阐述KRAS基因突变在结直肠癌中的生物学功能、临床意义以及针对KRAS突变的个性化治疗策略。

KRAS基因突变概述 KRAS基因属于RAS基因家族，编码一种GTP结合蛋白，是细胞内重要的信号转导分子。KRAS基因突变主要发生在第12、13、61号密码子上，其中KRAS G12突变最为常见。KRAS突变会导致蛋白持续激活，进而激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

KRAS基因突变在结直肠癌中的作用机制 1. 促进肿瘤细胞增殖：KRAS突变激活下游信号通路，诱导细胞周期相关蛋白表达，促进肿瘤细胞增殖。 2. 增强肿瘤侵袭和转移能力：KRAS突变激活下游信号通路，促进肿瘤细胞外基质降解，增强肿瘤侵袭和转移能力。 3. 诱导肿瘤微环境改变：KRAS突变激活下游信号通路，促进肿瘤相关成纤维细胞活化，改变肿瘤微环境，为肿瘤生长提供有利条件。

KRAS基因突变的临床意义 1. 预后判断：KRAS突变与结直肠癌的预后密切相关，KRAS突变患者往往预后较差，生存时间较短。 2. 治疗选择：KRAS突变是抗EGFR单抗治疗的负性预测因子，KRAS突变患者接受抗EGFR单抗治疗往往无效。 3. 疗效监测：KRAS基因突变状态可作为治疗过程中的疗效监测指标，指导个体化治疗方案的调整。

针对KRAS突变的个性化治疗策略 1. 靶向治疗：针对KRAS突变的靶向药物研发是研究的热点，目前已有多个针对KRAS G12C突变的靶向药物进入临床试验阶段，如AMG 510、MRTX849等，初步显示出较好的疗效和安全性。 2. 免疫治疗：KRAS突变可能与免疫微环境的改变相关，KRAS突变患者可能从免疫治疗中获益。多项临床研究正在探索KRAS突变患者接受免疫治疗的疗效和安全性。 3. 联合治疗：针对KRAS突变的联合治疗策略也是研究的重点，如靶向药物与化疗、放疗、免疫治疗等的联合应用，以期提高治疗效果。

总结 KRAS基因突变在结直肠癌的发生发展中发挥重要作用，对患者的预后和治疗选择具有重要影响。针对KRAS突变的个性化治疗策略正在不断探索和优化中，有望为KRAS突变患者带来更好的治疗效果和生活质量。未来仍需进一步深入研究KRAS突变的分子机制，开发更多有效的靶向药物，实现结直肠癌的精准治疗。

李圣青

复旦大学附属华山医院