胰岛素抵抗与子宫内膜癌：IGF-1轴的促进作用

子宫内膜癌是妇科恶性肿瘤中较为常见的类型，其发病机理复杂，涉及内分泌、遗传、代谢、子宫内膜增生等多个因素的相互作用。本文将重点探讨胰岛素抵抗与子宫内膜癌之间的关系，以及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴在此过程中的促进作用。

子宫内膜癌发病机理概述

子宫内膜癌，或称子宫体癌，是一种主要发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤。其发病机理尚未完全明确，但已知多种因素参与其中。内分泌因素，尤其是雌激素的长期刺激，被认为是子宫内膜癌发病的关键因素。雌激素能够促进子宫内膜细胞的增殖，而长期无拮抗的雌激素刺激会导致子宫内膜持续增生，增加癌变风险。例如，肥胖女性体内雌激素水平因脂肪组织中雄激素转化而升高，长期使用外源性雌激素未配合孕激素也会增加风险。孕激素缺乏同样是一个重要因素，因为它能拮抗雌激素的增殖作用，缺乏时子宫内膜在雌激素刺激下不断增生，增加了癌变的可能性。

遗传因素也在子宫内膜癌的发病中起作用，约5%-10%的病例与遗传有关。林奇综合征是与子宫内膜癌风险增加相关的遗传病，其与错配修复基因突变相关，导致微卫星不稳定性，增加癌变风险。此外，PTEN基因失活也与子宫内膜癌的发生有关，该基因正常情况下抑制PI3K/Akt信号通路，失活后会导致信号通路异常激活，促进细胞增殖。

基因多态性对雌激素代谢和细胞敏感性的影响也在子宫内膜癌的发病中起一定作用。涉及雌激素代谢的细胞色素P450酶系基因多态性可能改变雌激素代谢途径，间接增加发病风险。

肥胖与代谢因素在子宫内膜癌中的作用

肥胖是子宫内膜癌的一个重要危险因素，它不仅通过增加雌激素水平影响子宫内膜，还与体内代谢紊乱相关。肥胖患者常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，这些条件可以通过IGF-1轴促进子宫内膜细胞的增殖。胰岛素和IGF-1能够激活子宫内膜细胞内的信号通路，如MAPK和PI3K/Akt通路，增强细胞的增殖能力和抗凋亡能力，同时影响子宫内膜的局部微环境，促进肿瘤的发生发展。

此外，肥胖还与慢性炎症状态相关，脂肪组织分泌的炎症介质如TNF-α、IL-6等在子宫内膜局部形成炎症环境，刺激细胞异常增殖和恶变。

子宫内膜增生与癌前病变

子宫内膜增生是子宫内膜癌的癌前病变。从简单型到复杂型增生，再到不典型增生，子宫内膜细胞的形态和结构逐渐出现异型性，细胞增殖和分化失去正常调控，与子宫内膜癌关系密切。这个过程与内分泌紊乱、遗传因素以及局部微环境变化等多种因素相关，在不典型增生阶段，细胞内已经积累了一定的基因突变和染色体异常，最终可能导致癌症的发生。

其他影响因素

初潮早、绝经晚等因素导致子宫内膜长期暴露于雌激素，增加了子宫内膜癌的发病风险。环境因素如长期接触某些有机污染物、电离辐射等也可能对子宫内膜细胞产生损伤，影响细胞内的基因表达和信号传导，在子宫内膜癌的发病中起一定的辅助作用。

结论

综上所述，子宫内膜癌的发病是内分泌、遗传、肥胖与代谢、子宫内膜增生以及其他多种因素相互作用的结果。胰岛素抵抗和IGF-1轴在其中扮演了重要角色，了解这些发病机理对于子宫内膜癌的早期诊断、预防和治疗具有重要意义。未来的研究需要进一步探索这些因素之间的相互作用，以便开发更有效的干预措施。

杨兆硕

复旦大学附属中山医院