肝内胆管癌靶向治疗进展

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种罕见而致命的恶性肿瘤，起源于肝脏内的胆管上皮细胞。近年来，随着对ICC分子机制的深入研究，靶向治疗成为了研究和治疗ICC的新热点。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其突变在ICC中较为常见，为靶向治疗提供了可能。本文旨在介绍FGFR突变的胆管癌靶向治疗的进展。

FGFR突变在ICC中的作用

FGFR家族由四个成员（FGFR1-4）组成，它们在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥重要作用。在ICC中，FGFR基因突变、融合和扩增等异常活化现象较为常见，导致肿瘤细胞的增殖和侵袭能力增强。研究表明，FGFR2基因融合是ICC最常见的FGFR变异类型，发生率约为10-20%。此外，FGFR1-4基因扩增和FGFR3基因突变也在部分ICC中检出。

FGFR抑制剂的研究进展

针对FGFR异常活化的靶向治疗策略主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床研究阶段，部分已显示出较好的疗效和安全性。

多靶点FGFR抑制剂：如BGJ398、AZD4547等，它们可以抑制FGFR1-4的活性，对多种FGFR突变肿瘤有效。在ICC患者中，BGJ398显示出较好的抗肿瘤活性，客观反应率（ORR）约为20-30%，中位无进展生存期（PFS）约为6-8个月。

选择性FGFR抑制剂：如Infigratinib（原BAY 1213782）和Pemigatinib，它们对FGFR1-3具有较高的选择性。Infigratinib在ICC患者中的ORR约为20%，PFS约为6个月。Pemigatinib在FGFR2融合阳性ICC患者中的ORR可达40%，PFS可达9个月以上。

FGFR单克隆抗体：如Bemarituzumab，它通过特异性结合FGFR2b，阻断FGFR2信号传导，抑制肿瘤生长。Bemarituzumab联合化疗治疗FGFR2融合阳性ICC的ORR可达60%以上，显示出较好的疗效。

FGFR靶向治疗面临的挑战

尽管FGFR抑制剂在ICC治疗中展现出一定的疗效，但仍面临一些挑战。如部分患者对FGFR抑制剂原发耐药，部分患者在接受治疗后出现继发耐药。此外，FGFR抑制剂的不良反应（如腹泻、皮疹等）也限制了其在临床上的应用。因此，深入研究FGFR通路的耐药机制，开发新的联合治疗策略，以及优化药物剂量和给药方案，是未来FGFR靶向治疗的重要方向。

结语

FGFR突变是ICC重要的分子标志物之一，针对FGFR异常活化的靶向治疗为ICC患者带来了新的治疗选择。随着更多FGFR抑制剂的临床研究开展和上市，相信FGFR靶向治疗将为ICC患者带来更多的获益。同时，我们也需要关注FGFR靶向治疗的耐药问题，探索新的治疗策略，以进一步提高ICC患者的治疗效果和生存质量。

李亚楠

南通瑞慈医院有限公司