晚期肝内胆管癌治疗：综合策略与进展

胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）是胆管癌中最常见的类型之一。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是ICC中较为常见的分子特征，对患者的预后和治疗策略选择具有重要影响。本文将探讨FGFR突变的胆管癌在晚期阶段的综合治疗策略及其最新进展。

FGFR突变与胆管癌

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调节细胞增殖、分化和存活等过程。FGFR基因突变、融合和过表达等异常活化可促进肿瘤的发生和发展。在胆管癌中，FGFR基因突变的发生率约为10%-20%，其中FGFR2基因突变最为常见。FGFR突变与ICC的不良预后相关，且与胆管癌的侵袭性和淋巴结转移相关。

FGFR抑制剂在晚期胆管癌中的应用

FGFR抑制剂是一类针对FGFR靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制FGFR信号通路的活化来抑制肿瘤细胞的增殖和存活。近年来，FGFR抑制剂在FGFR突变的胆管癌治疗中取得了显著进展。目前，已有多种FGFR抑制剂在晚期胆管癌中开展了临床试验，部分药物已获得FDA批准上市。

培唑帕尼（Pemigatinib）：是一种口服FGFR抑制剂，已获得FDA批准用于治疗FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌。在一项多中心、开放标签的II期临床试验中，培唑帕尼治疗FGFR2基因融合阳性的ICC患者，客观缓解率（ORR）达36%，中位无进展生存期（PFS）达6.9个月。

英菲格拉替尼（Infigratinib）：是一种口服FGFR抑制剂，已获得FDA批准用于治疗FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，英菲格拉替尼治疗FGFR2基因融合阳性的ICC患者，ORR达23.1%，中位PFS达6.8个月。

Erdafitinib：是一种口服FGFR抑制剂，正在开展多项针对FGFR突变胆管癌的临床研究。在一项I/II期临床试验中，Erdafitinib治疗FGFR突变的ICC患者，ORR达42%，中位PFS达7.5个月。

FGFR抑制剂的合理用药

FGFR抑制剂在胆管癌治疗中展现出良好的疗效，但也存在一些不良反应，如高胆红素血症、肝损伤、皮肤毒性等。因此，合理用药至关重要。以下几点需要注意：

严格把握适应症：FGFR抑制剂主要适用于FGFR突变阳性的患者，应在治疗前进行基因检测确认。

严密监测不良反应：FGFR抑制剂治疗期间，应定期监测肝功能、胆红素水平等指标，及时处理不良反应。

个体化调整剂量：根据患者的耐受性和不良反应情况，可考虑调整药物剂量，以提高治疗依从性和疗效。

联合治疗：FGFR抑制剂可与其他治疗手段如化疗、免疫治疗等联合应用，以提高疗效。但需注意药物相互作用和不良反应的叠加。

结语

FGFR抑制剂为FGFR突变的晚期胆管癌患者提供了新的治疗选择。合理用药、密切监测和个体化治疗是实现FGFR抑制剂疗效最大化的关键。未来，随着更多FGFR抑制剂的上市和临床研究的深入，将有望进一步提高FGFR突变胆管癌患者的生存质量和预后。

庄静丽

复旦大学附属中山医院