关于罕见靶点KRAS AlK RET BRAF HE2

KRAS、ALK、RET、BRAF和HER2是一组在肿瘤中相对罕见的分子靶点，它们在非小细胞肺癌（NSCLC）和其他癌症中扮演着重要的角色。针对这些靶点的药物治疗近年来取得了显著进展，为患者提供了更多的治疗选择。本文将详细介绍这些罕见靶点的药物治疗进展。

一、KRAS突变

KRAS是RAS家族中最常见的突变基因，与肿瘤的发生和发展密切相关。KRAS突变在NSCLC中的发生率约为25%。传统上，KRAS突变被认为是“不可成药”的靶点，但近年来针对KRAS G12C突变的药物研发取得了突破性进展。

Sotorasib（Lumakras）：Sotorasib是一种口服小分子KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C蛋白结合，阻止其激活下游信号通路。2021年5月，Sotorasib获得FDA加速批准，用于治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者。在一项关键的II期临床研究中，Sotorasib的客观缓解率为37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。

Adagrasib（MRTX849）：Adagrasib是一种口服小分子KRAS G12C抑制剂，目前正在进行多项临床研究，包括单药治疗和与其他药物联合治疗。在一项I/II期研究中，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，客观缓解率为45%，中位PFS为6.5个月。

二、ALK融合基因

ALK融合基因在NSCLC中的发生率约为5%。针对ALK的靶向治疗药物主要包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等。

克唑替尼（Crizotinib）：克唑替尼是首个获批的ALK抑制剂，用于一线治疗ALK融合基因阳性的NSCLC患者。在一项关键的III期临床研究中，克唑替尼的客观缓解率为74%，中位PFS为10.9个月。

阿来替尼（Alectinib）：阿来替尼是一种二代ALK抑制剂，用于一线或二线治疗ALK融合基因阳性的NSCLC患者。在一项关键的III期临床研究中，阿来替尼的客观缓解率为82.9%，中位PFS为34.8个月，优于克唑替尼。

三、RET融合基因

RET融合基因在NSCLC中的发生率约为1-2%。针对RET的靶向治疗药物主要包括塞尔帕替尼和普拉替尼。

塞尔帕替尼（Selpercatinib）：塞尔帕替尼是一种口服小分子RET抑制剂，用于治疗RET融合基因阳性的NSCLC患者。在一项I/II期临床研究中，塞尔帕替尼的客观缓解率为64%，中位PFS为16.5个月。

普拉替尼（Pralsetinib）：普拉替尼是一种口服小分子RET抑制剂，用于治疗RET融合基因阳性的NSCLC患者。在一项I/II期临床研究中，普拉替尼的客观缓解率为65%，中位PFS为9.1个月。

四、BRAF突变

BRAF突变在NSCLC中的发生率约为2-3%。针对BRAF的靶向治疗药物主要包括达布拉非尼和曲美替尼。

达布拉非尼（Dabrafenib）：达布拉非尼是一种口服小分子BRAF抑制剂，用于治疗BRAF V600E突变的NSCLC患者。在一项关键的III期临床研究中，达布拉非尼联合曲美替尼的客观缓解率为63.2%，中位PFS为9.3个月。

曲美替尼（Trametinib）：曲美替尼是一种口服小分子MEK抑制剂，与达布拉非尼联合用于治疗BRAF V600E突变的NSCLC患者。在一项关键的III期临床研究中，达布拉非尼联合曲美替尼的客观缓解率为63.2%，中位PFS为9.3个月。

五、HER2突变

HER2突变在NSCLC中的发生率约为2-4%。针对HER2的靶向治疗药物主要包括T-DM1和DS-8201。

T-DM1（Trastuzumab emtansine）：T-DM1是一种HER2抗体偶联药物，用于治疗HER

沈洁

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区