GPX4表达对非小细胞肺癌细胞的影响

非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）作为肺癌中的主要类型，其发病率和死亡率均占所有肺癌的大部分。近年来，随着分子靶向治疗的不断发展，针对特定基因突变的NSCLC治疗策略取得了显著进展。其中，ret突变作为一种罕见的驱动基因变异，对NSCLC的发病机制和治疗策略具有重要影响。GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）作为一种重要的抗氧化酶，其表达水平在NSCLC中异常升高，与ret突变密切相关。本文将综述GPX4表达对非小细胞肺癌细胞的影响以及针对ret突变的药物治疗进展。

GPX4表达与非小细胞肺癌的关系

GPX4是一种硒依赖性抗氧化酶，主要功能是清除细胞内的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），维持氧化还原平衡。在正常细胞中，GPX4有助于保护细胞免受氧化损伤。然而，在肿瘤细胞中，GPX4的过度表达与肿瘤的发生、发展和耐药性密切相关。

研究发现，GPX4在非小细胞肺癌中的表达水平明显高于正常肺组织，且与肿瘤分期、淋巴结转移和预后不良相关。GPX4的高表达可能通过多种机制促进NSCLC的进展：

1.1 促进肿瘤细胞增殖和存活 GPX4能够清除细胞内的ROS，减轻氧化应激对肿瘤细胞的损伤，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，GPX4还可能通过激活PI3K/AKT和NF-κB等信号通路，进一步促进肿瘤细胞的生长和存活。

1.2 促进肿瘤细胞侵袭和转移 GPX4的高表达与肿瘤细胞的侵袭和转移密切相关。研究发现，GPX4能够促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT），增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。此外，GPX4还可能通过激活Wnt/β-catenin等信号通路，进一步促进肿瘤细胞的转移。

1.3 促进肿瘤细胞耐药性 GPX4的高表达与肿瘤细胞对化疗药物的耐药性密切相关。GPX4能够清除细胞内的ROS，减轻化疗药物引起的氧化应激，从而降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。此外，GPX4还可能通过激活ABC转运体等耐药相关蛋白，进一步增强肿瘤细胞的耐药性。

ret突变与非小细胞肺癌的关系

ret基因是一种酪氨酸激酶受体，其异常激活与多种肿瘤的发生、发展密切相关。在非小细胞肺癌中，ret突变是一种罕见的驱动基因变异，约占NSCLC的1-2%。ret突变主要包括点突变和融合两种类型，其中点突变主要发生在ret激酶域，而融合则涉及ret与其他基因的融合。

研究发现，ret突变与非小细胞肺癌的发病机制密切相关：

2.1 促进肿瘤细胞增殖和存活 ret突变能够激活下游的MAPK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，ret突变还可能通过激活NF-κB等信号通路，进一步促进肿瘤细胞的生长和存活。

2.2 促进肿瘤细胞侵袭和转移 ret突变能够促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化（EMT），增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。此外，ret突变还可能通过激活Wnt/β-catenin等信号通路，进一步促进肿瘤细胞的转移。

2.3 促进肿瘤细胞耐药性 ret突变与肿瘤细胞对化疗药物的耐药性密切相关。ret突变能够激活下游的ABC转运体等耐药相关蛋白，增强肿瘤细胞的耐药性。

针对ret突变的非小细胞肺癌药物治疗进展

针对ret突变的非小细胞肺癌，目前已有多种靶向药物进入临床研究阶段，主要包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和小分子抑制剂两大类。

3.1 多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） 多靶点TKIs能够同时抑制ret和其他酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多款多靶点TKIs在非小细胞肺癌中显示出较好的疗效，如卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）和仑伐替尼（Lenvatinib）等。这些药物在ret突变阳性的NSCLC患者中，能够显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

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黄小艳

广西壮族自治区人民医院桃源院区