胆管癌靶向治疗

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞中的恶性肿瘤，近年来，随着分子生物学技术的发展，人们对于胆管癌的分子机制有了更深入的认识。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色，FGFR突变的发现为胆管癌的靶向治疗提供了新的方向。

FGFR突变在胆管癌中的作用

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化和存活等重要生物学过程。在胆管癌中，FGFR基因的突变、融合或过表达可导致下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。研究表明，约10-20%的胆管癌患者存在FGFR基因的突变，使其成为胆管癌治疗的潜在靶点。

FGFR靶向治疗药物的研发

针对FGFR突变的胆管癌患者，科学家们开发了一系列靶向治疗药物，主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。这些药物通过抑制FGFR的活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

小分子酪氨酸激酶抑制剂：这类药物通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其激酶活性，阻断下游信号传导。目前已有多种FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如Infigratinib、Pemigatinib和Erdafitinib等。这些药物在FGFR突变的胆管癌患者中显示出较好的疗效和耐受性。

单克隆抗体：与小分子抑制剂不同，单克隆抗体通过特异性结合FGFR的细胞外结构域，阻断其与配体的结合，从而抑制FGFR的激活。目前尚处于研发阶段的FGFR单克隆抗体包括Bemarituzumab和FPA144等。

FGFR靶向治疗的临床研究进展

近年来，多项临床研究证实了FGFR靶向治疗在FGFR突变胆管癌患者中的疗效和安全性。例如：

一项Ⅱ期临床研究显示，Infigratinib治疗FGFR2融合阳性的胆管癌患者，客观缓解率达到23.1%，中位无进展生存时间为7.5个月。

另一项Ⅱ期研究中，Pemigatinib治疗FGFR2融合阳性的胆管癌患者，客观缓解率达到35.5%，中位无进展生存时间为9.1个月。

Ⅲ期FIGHT-202研究中，Erdafitinib治疗FGFR2突变的胆管癌患者，与标准化疗相比，显著延长了无进展生存时间和总生存时间。

FGFR靶向治疗面临的挑战

尽管FGFR靶向治疗在胆管癌治疗中显示出一定的疗效，但仍面临一些挑战：

耐药性：部分患者在治疗过程中会出现耐药现象，导致疗效下降。针对耐药机制的研究有助于开发新的治疗策略。

精准识别FGFR突变患者：目前FGFR突变的检测方法尚不完善，需要开发更敏感、特异的检测技术，以精准识别适合靶向治疗的患者。

联合治疗：探索FGFR靶向药物与其他治疗手段（如化疗、免疫治疗等）的联合应用，有望进一步提高疗效。

总之，FGFR靶向治疗为FGFR突变的胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，未来有望开发出更多高效、低毒的FGFR靶向药物，为胆管癌患者带来更大的生存获益。

王俊英

东南大学附属中大医院