肝内胆管癌靶向治疗进展

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势。由于早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于晚期，预后较差。随着分子生物学技术的发展，人们对ICC的分子机制有了更深入的认识，发现FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）基因突变在ICC中较为常见，为ICC的靶向治疗提供了新的方向。

FGFR基因突变在ICC中的作用

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和迁移等生物学过程。研究表明，在ICC中，FGFR基因突变的发生率约为10%-20%，其中以FGFR2基因突变最为常见。FGFR基因突变可激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和侵袭，与ICC的发生发展密切相关。

FGFR抑制剂的分类

根据作用机制，FGFR抑制剂可分为以下几类：

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼、索拉非尼等）：可同时抑制FGFR等多个靶点，但特异性较低，不良反应较多。

选择性FGFR抑制剂（如BGJ398、AZD4547等）：对FGFR具有较高的选择性，可有效抑制FGFR基因突变细胞的增殖，不良反应相对较轻。

抗体药物偶联物（ADCs）：将FGFR单克隆抗体与细胞毒性药物偶联，可选择性杀伤FGFR阳性的肿瘤细胞，减少对正常细胞的损害。

FGFR抑制剂在ICC中的临床研究进展

近年来，多项针对FGFR抑制剂在ICC中的临床研究取得了积极结果。例如，一项多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究（FGF401研究）纳入了FGFR基因突变的ICC患者，随机接受BGJ398单药治疗或标准化疗。结果显示，BGJ398组的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均优于对照组，且不良反应可控。基于该研究结果，BGJ398已在美国获得加速批准，用于FGFR基因突变的ICC患者的治疗。

此外，其他FGFR抑制剂如Infigratinib、Pemigatinib等也在ICC中的临床研究中显示出良好的疗效和安全性。随着更多临床研究的开展，FGFR抑制剂有望成为ICC靶向治疗的重要选择。

FGFR抑制剂在ICC中的联合治疗策略

由于ICC的异质性较强，单一靶向治疗可能难以获得持久的疗效。因此，联合治疗成为ICC治疗的重要方向。目前的联合治疗策略包括：

FGFR抑制剂联合化疗：可提高ORR，延长PFS和总生存期（OS）。

FGFR抑制剂联合免疫治疗：通过抑制FGFR信号通路，可增强肿瘤微环境的免疫反应，提高免疫治疗的疗效。

FGFR抑制剂联合其他靶向治疗：如联合IDH1/2抑制剂、HER2抑制剂等，可针对ICC的不同分子亚型，实现精准治疗。

总之，FGFR基因突变在ICC中较为常见，FGFR抑制剂在ICC中的临床研究取得了积极进展，为ICC的靶向治疗提供了新的选择。未来，需要开展更多临床研究，探索FGFR抑制剂的最佳治疗策略，以改善ICC患者的预后。同时，针对ICC的分子分型和个体化治疗也是未来研究的重要方向。

黎腾龙

四川省人民医院