肝内胆管癌（ICC）：FGFR2靶向治疗的科学曙光

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）占比最高，约占所有胆管癌的50-70%。ICC以侵袭性强、早期诊断困难和预后差为特点，严重威胁患者的生命健康。近年来，FGFR2基因突变在ICC中的比例逐渐被认识，FGFR2靶向治疗为ICC患者带来了新的治疗选择。

FGFR2基因突变与ICC的关系

FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和存活等多种生物学过程。FGFR2基因突变会导致FGFR2信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。研究表明，FGFR2基因突变在ICC中的发生率高达10-20%，尤其在肝内胆管癌中较为常见。FGFR2基因突变不仅与ICC的发病机制密切相关，而且与ICC的预后和治疗反应有关。FGFR2基因突变阳性的ICC患者通常预后较差，对传统化疗不敏感，亟需新的治疗手段。

FGFR2靶向治疗的机制

FGFR2靶向治疗主要通过抑制FGFR2信号通路的异常激活，阻断肿瘤细胞的增殖和侵袭，达到抗肿瘤的目的。FGFR2抑制剂主要分为两类：一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），通过竞争性结合FGFR2的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性；另一类是单克隆抗体，通过特异性结合FGFR2的胞外结构域，阻断FGFR2与其配体结合，进而抑制下游信号通路。FGFR2抑制剂能够特异性地作用于FGFR2突变的肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。

FGFR2靶向治疗的临床研究进展

近年来，多项针对FGFR2突变ICC的靶向治疗临床研究取得积极结果。例如，一项国际多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究（FGFR201研究）显示，对于FGFR2基因融合阳性的ICC患者，FGFR2抑制剂一线治疗的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均优于标准化疗。另一项针对FGFR2突变晚期ICC患者的Ⅱ期研究（FGFR202研究）也证实，FGFR2抑制剂二线治疗的ORR和PFS均显著优于安慰剂对照组。这些研究结果为FGFR2靶向治疗在ICC中的应用提供了有力证据。

FGFR2靶向治疗的挑战与展望

尽管FGFR2靶向治疗在ICC中显示出较好的疗效和安全性，但仍面临一些挑战。首先，FGFR2突变的检测方法和标准尚不统一，导致部分患者未能及时接受FGFR2靶向治疗。其次，FGFR2抑制剂的耐药机制尚不完全明确，部分患者在接受治疗后出现疾病进展。此外，FGFR2抑制剂的毒副作用也需要进一步评估和优化。未来，需要开展更多FGFR2靶向治疗的临床研究，优化患者筛选和治疗策略，克服耐药问题，以期为ICC患者带来更好的治疗效果。

总之，FGFR2靶向治疗为FGFR2突变的ICC患者提供了新的治疗选择，有望改善这部分患者的预后。随着FGFR2靶向治疗研究的不断深入，我们有理由相信，FGFR2靶向治疗将为ICC患者带来更加光明的未来。

吴倩

苏州大学附属第一医院总院