胆管癌的免疫治疗：机制与进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不如肝癌常见，但预后较差，五年生存率低。FG FR突变是胆管癌中常见的一种分子遗传异常，对胆管癌的治疗策略选择具有重要意义。本文旨在探讨FG FR突变在胆管癌中的作用机制，以及针对该突变的免疫治疗策略的最新进展。

FG FR突变与胆管癌的发生发展

FG FR（成纤维细胞生长因子受体）是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FG FR1、FG FR2、FG FR3、FG FR4四种亚型。FG FR突变在多种肿瘤中均有报道，包括乳腺癌、肺癌、胆管癌等。在胆管癌中，FG FR突变主要表现为FG FR2基因的融合突变，导致FG FR2蛋白的异常激活，进而促进胆管癌的发生发展。

FG FR突变导致FG FR2蛋白异常激活的机制主要包括：1）FG FR2基因与其他基因发生融合，导致FG FR2蛋白的配体结合域被替换，使得FG FR2蛋白在无配体结合的情况下也能持续激活；2）FG FR2基因发生点突变，导致FG FR2蛋白的自磷酸化增强，进而激活下游信号通路。FG FR2蛋白的异常激活可导致细胞增殖、侵袭、转移等恶性表型的增强，促进胆管癌的发生发展。

FG FR突变胆管癌的免疫微环境

肿瘤免疫微环境是指肿瘤组织内各种免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的微环境。研究表明，FG FR突变胆管癌的免疫微环境具有以下特点：1）肿瘤组织内T细胞浸润较少，提示FG FR突变胆管癌的免疫逃逸能力较强；2）肿瘤组织内存在较多的调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制性细胞（MDSC），这些细胞可通过分泌免疫抑制因子，抑制T细胞的活化和杀伤功能。这些免疫微环境特点提示，FG FR突变胆管癌可能对免疫治疗具有一定的敏感性。

FG FR突变胆管癌的免疫治疗策略

针对FG FR突变胆管癌的免疫治疗策略主要包括以下几个方面：

免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的相互作用，解除肿瘤免疫逃逸，恢复T细胞的杀伤功能。多项研究表明，FG FR突变胆管癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗，可获得较好的疗效。

CAR-T细胞治疗：CAR-T细胞治疗通过将肿瘤特异性抗原的识别结构域与T细胞表面分子结合，赋予T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力。针对FG FR突变胆管癌，可开发针对FG FR2蛋白的CAR-T细胞，有望在临床治疗中取得突破。

双特异性抗体：双特异性抗体可同时识别两个不同抗原，如FG FR2蛋白与T细胞表面分子。通过双特异性抗体的介导，可将T细胞募集至肿瘤组织，增强T细胞的肿瘤杀伤能力。

疫苗治疗：疫苗治疗通过给予肿瘤特异性抗原，诱导机体产生特异性免疫应答。针对FG FR突变胆管癌，可开发针对FG FR2蛋白的疫苗，诱导机体产生特异性抗体和T细胞，发挥抗肿瘤作用。

结语

FG FR突变在胆管癌的发生发展中扮演重要角色，针对FG FR突变胆管癌的免疫治疗策略，有望为胆管癌患者带来新的治疗选择。随着免疫治疗研究的不断深入，相信未来将有更多针对FG FR突变胆管癌的免疫治疗新药和新策略问世，为胆管癌患者带来希望。

汪华

南昌大学第二附属医院