结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高。KRAS基因突变作为结直肠癌发生发展过程中的关键分子事件之一，对结直肠癌的诊断、治疗和预后具有重要影响。本文将从KRAS基因突变的基本概念、检测意义、治疗策略等方面进行阐述，以期为结直肠癌患者的个体化治疗提供参考。

一、KRAS基因突变概述 KRAS基因是RAS基因家族的一个成员，编码一种分子量为21kD的GTP结合蛋白，参与细胞内多种信号传导途径的调控。KRAS基因突变主要发生在第12、13、61和146位氨基酸上，其中以第12位的甘氨酸替代最为常见。KRAS基因突变后，其编码的蛋白持续处于激活状态，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的发生发展。

二、KRAS基因突变与结直肠癌的关系 1. 诊断意义：KRAS基因突变是结直肠癌发生发展过程中的重要分子标志物之一。研究发现，约30%-40%的结直肠癌患者存在KRAS基因突变，且与肿瘤的分期、分级、淋巴结转移等临床病理特征密切相关。因此，KRAS基因突变检测有助于结直肠癌的早期诊断和预后评估。

治疗意义：KRAS基因突变通过激活下游信号通路，导致肿瘤细胞对多种化疗药物和靶向药物产生耐药。研究表明，KRAS基因突变阳性的结直肠癌患者接受EGFR单抗（如西妥昔单抗、帕尼单抗等）治疗的效果较差。因此，KRAS基因突变检测有助于指导结直肠癌的个体化治疗。

三、KRAS基因突变检测 目前，KRAS基因突变检测的主要方法有直接测序法、荧光PCR法、焦磷酸测序法等。其中，直接测序法是检测KRAS基因突变的金标准，具有较高的敏感性和特异性。然而，该方法操作繁琐、成本较高，不适合大规模筛查。相比之下，荧光PCR法和焦磷酸测序法具有操作简便、成本较低等优点，适合在临床推广应用。

四、KRAS基因突变阳性结直肠癌的治疗策略 1. 化疗：对于KRAS基因突变阳性的晚期结直肠癌患者，可选用FOLFOX、FOLFIRI、XELIRI等化疗方案，以控制病情进展、改善生存质量。

靶向治疗：目前尚无针对KRAS基因突变的靶向药物获批上市。但在临床研究中，一些针对KRAS下游信号通路的小分子抑制剂（如MEK抑制剂、PI3K抑制剂等）显示出较好的疗效，有望为KRAS基因突变阳性结直肠癌患者提供新的治疗选择。

免疫治疗：近年来，免疫治疗在结直肠癌领域取得了突破性进展。研究发现，KRAS基因突变阳性的微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者对PD-1单抗（如帕博利珠单抗、纳武利珠单抗等）治疗具有良好的应答。因此，对于KRAS基因突变阳性结直肠癌患者，可考虑进行MSI状态检测，以指导免疫治疗的决策。

总之，KRAS基因突变作为结直肠癌的重要分子标志物，对结直肠癌的诊断、治疗和预后具有重要影响。随着分子检测技术的进步和新型靶向药物的研发，KRAS基因突变阳性结直肠癌患者的个体化治疗策略将不断优化，为患者带来更好的生存获益。

易向军

江西省胸科医院