RET融合阳性的非小细胞肺癌的治疗

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，RET融合阳性患者群体一直是一个特殊的存在。RET（Rearranged during Transfection）是一种细胞表面酪氨酸激酶受体，其基因融合突变可导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤生长和存活。本文将综述RET融合阳性非小细胞肺癌的药物治疗进展。

RET融合阳性非小细胞肺癌的流行病学与临床特征

RET融合突变在NSCLC中的发生率为1%-2%，虽然比例不高，但由于NSCLC患者基数庞大，绝对患者数依然较多。RET融合突变主要发生在年轻、无吸烟史的患者中，且这类患者的肿瘤通常具有较好的分化程度和相对较低的侵袭性。临床上，RET融合阳性NSCLC患者往往对传统化疗和免疫治疗反应不佳，预后较差，因此针对RET融合突变的靶向治疗显得尤为重要。

RET融合突变的分子机制

RET基因融合是由于染色体易位导致RET基因与其他基因融合，形成新型的融合蛋白。这种融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，通过激活下游的RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。此外，RET融合突变还可通过激活JAK-STAT信号通路，促进肿瘤免疫逃逸。因此，抑制RET融合蛋白的活性，有望阻断肿瘤细胞的生长和存活，同时恢复机体的抗肿瘤免疫应答。

RET融合阳性非小细胞肺癌的药物治疗策略

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

多靶点TKI是最早用于治疗RET融合阳性NSCLC的药物，如卡博替尼、凡德他尼等。这些药物可同时抑制RET、VEGFR、FGFR等多个靶点，从而抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。然而，多靶点TKI的疗效并不十分理想，客观缓解率（ORR）仅为30%-40%，中位无进展生存（PFS）约6-8个月。此外，由于同时抑制多个靶点，多靶点TKI的不良反应也较为严重，限制了其在临床上的应用。

高选择性RET抑制剂

近年来，针对RET融合突变开发了一系列高选择性的RET抑制剂，如普拉替尼、塞尔帕替尼等。这些药物对RET靶点的选择性更高，可有效抑制RET融合蛋白的活性，同时减少对其他靶点的影响。多项临床研究显示，高选择性RET抑制剂的疗效显著优于多靶点TKI，ORR可达70%以上，中位PFS可达1年以上。此外，高选择性RET抑制剂的不良反应也较轻，患者耐受性较好。

免疫联合治疗

RET融合阳性NSCLC患者往往存在免疫逃逸，因此免疫治疗单药疗效不佳。然而，RET抑制剂可通过恢复机体的抗肿瘤免疫应答，与免疫治疗产生协同效应。已有多项研究正在探索RET抑制剂联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）的疗效和安全性，初步结果显示联合治疗可进一步改善患者的ORR和PFS。

结语

RET融合阳性非小细胞肺癌的治疗已取得重大进展，高选择性RET抑制剂的出现显著改善了患者的预后。未来，免疫联合治疗有望进一步突破疗效瓶颈。同时，针对耐药机制的研究也在如火如荼地进行中，以期为患者提供更多的治疗选择。随着新药的不断涌现和治疗策略的优化，RET融合阳性NSCLC患者将迎来更多的治疗希望。

杜以营

中国人民解放军联勤保障部队第九六零医院本部