胆管癌的靶向治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升。由于胆管癌早期症状不明显且进展迅速，多数患者在确诊时已处于晚期阶段，导致治疗难度加大和预后不良。随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐被揭示，为胆管癌的靶向治疗提供了新的方向。本文将详细阐述FGFR突变在胆管癌中的作用机制以及相应的靶向药物治疗进展。

FGFR突变在胆管癌中的作用

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。FGFR在细胞增殖、分化和迁移等生物学过程中发挥重要作用。FGFR突变或过表达可导致信号通路异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10%~20%，其中FGFR2基因融合突变最为常见。

FGFR2基因融合突变是指FGFR2基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白。这种融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，导致下游信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。FGFR2基因融合突变在胆管癌中的发生率约为8%~14%，且与胆管癌的不良预后相关。

FGFR靶向药物治疗进展

针对FGFR突变的胆管癌患者，开发特异性的FGFR抑制剂已成为研究的热点。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床试验阶段，部分药物已显示出良好的疗效和安全性。

多靶点FGFR抑制剂：多靶点FGFR抑制剂可同时抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个亚型的活性。例如，BGJ398是一种多靶点FGFR抑制剂，可有效抑制FGFR1-4的酪氨酸激酶活性。在一项Ⅱ期临床试验中，BGJ398治疗FGFR2基因融合突变的胆管癌患者，客观缓解率达到26.5%，疾病控制率达到80.6%。

选择性FGFR抑制剂：选择性FGFR抑制剂主要针对FGFR1-3的活性，对FGFR4的抑制作用较弱。例如，Infigratinib是一种选择性FGFR1-3抑制剂，可有效抑制FGFR1-3的酪氨酸激酶活性。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，Infigratinib治疗FGFR2基因融合突变的胆管癌患者，客观缓解率达到22.2%，疾病控制率达到73.3%。

抗体药物偶联物（ADC）：ADC是一种新型靶向药物，由单克隆抗体、细胞毒性药物和连接子组成。通过单克隆抗体特异性结合肿瘤细胞表面的靶点，将细胞毒性药物直接输送至肿瘤细胞内，发挥杀伤作用。例如，Bemarituzumab是一种针对FGFR2b的ADC，可将细胞毒性药物直接输送至FGFR2b阳性的胆管癌细胞内。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，Bemarituzumab联合化疗治疗FGFR2基因融合突变的胆管癌患者，客观缓解率达到42.4%，疾病控制率达到84.6%。

结语

FGFR突变在胆管癌中的发生率为10%~20%，其中FGFR2基因融合突变最为常见。针对FGFR突变的胆管癌患者，开发特异性的FGFR抑制剂已成为研究的热点。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床试验阶段，部分药物已显示出良好的疗效和安全性。随着更多FGFR抑制剂的上市，胆管癌的靶向治疗将迎来新的发展机遇，为患者提供更多的治疗选择。同时，我们还需进一步探索FGFR突变的分子机制，为胆管癌的精准治疗提供理论依据。

杜雪梅

青岛市市立医院本部